Uremic toxin lanthionine interferes with VEGFA, intracellular calcium and PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in A-498 clear cell renal carcinoma

Chronische nierziekte is een aandoening waarbij het filtratiesysteem van het lichaam langzaam het vermogen verliest om het bloed te reinigen. Naarmate deze functie afneemt, beginnen diverse afvalproducten die de nieren normaal gesproken verwijderen, zich op te hopen in de bloedbaan. Deze stoffen, bekend als uremietoxines, zijn niet slechts onschadelijke bijproducten; ze circuleren door het hele lichaam en kunnen bloedvaten, het hart en andere organen beschadigen. Decennialang wisten wetenschappers dat mensen met nierziekte een hoger risico lopen op het ontwikkelen van kanker, met name kankersoorten van de nier zelf. De exacte methode die de ophoping van deze toxines verbindt met de groei van tumoren, bleef echter een mysterie. Onderzoekers vermoedden al lang dat de toxische omgeving gecreëerd door falende nieren kankercellen direct zou kunnen aanmoedigen om agressiever te worden, maar het identificeren van de specifieke boosdoener onder de vele afvalproducten was moeilijk.

Een nieuwe studie heeft de aandacht gevestigd op een specifiek afvalproduct genaamd lanthionine. Deze stof is een zwavelhoudend molecuul dat van nature ophoopt in het bloed van patiënten met chronische nierziekte. De onderzoekers wilden zien of lanthionine, op de niveaus die bij zieke patiënten worden aangetroffen, het gedrag van nierkankercellen direct kon beïnvloeden. Hiervoor gebruikten ze twee soorten menselijke cellen in het laboratorium: A-498-cellen, een bekende cellijn van helder celniercelcarcinoom (de meest voorkomende vorm van nierkanker), en HEK293-cellen, die gezonde, niet-kankeraandoenlijke niercellen zijn. Door beide celtypen te behandelen met lanthionine, kon het team observeren of het toxine fungeerde als een algemene irritatie of dat het specifiek de kankercellen aanpakte om ze gevaarlijker te maken.

De resultaten toonden een duidelijk verschil tussen de twee celtypen. Wanneer de gezonde niercellen werden blootgesteld aan lanthionine, gedroegen ze zich normaal en vertoonden ze geen significante veranderingen in hun beweging of overleving. In contrast hiermee reageerden de kankercellen sterk. Wanneer de onderzoekers de kankercellen behandelden met lanthionine, begonnen de cellen veel sneller dan normaal te bewegen en de omliggende ruimtes binnen te dringen. In een test die bedoeld was om te meten hoe snel cellen een opening konden sluiten, bedekten de met het toxine behandelde kankercellen de ruimte in slechts negen uur, terwijl de onbehandelde cellen veel langer nodig hadden. Op dezelfde manier, wanneer de cellen werden geplaatst in een barrière die bedoeld was om hun vermogen te testen om door een membraan te dringen, braken de met lanthionine behandelde kankercellen er met veel grotere gemak doorheen. Het toxine maakte de cellen niet alleen beweeglijker, maar hielp hen ook te overleven en te vermenigvuldigen, wat suggereert dat lanthionine fungeert als een specifieke versneller voor de agressiviteit van nierkanker.

Om te begrijpen hoe dit gebeurde, keek het team in de cellen om te zien welke signalen er werden verzonden. Ze ontdekten dat lanthionine een stijging van de calciumgehaltes binnen de kankercellen veroorzaakte. Calcium fungeert als een universele boodschapper binnen cellen, die vaak cellen opdracht geeft om te groeien of te bewegen. In de kankercellen was dit calciumsignaal sterk en snel, maar het was volledig afwezig in de gezonde cellen. De onderzoekers herleidden dit signaal naar een specifiek eiwit genaamd VEGFA. Dit eiwit staat erom bekend dat het tumoren helpt bij het aanleggen van nieuwe bloedvaten, maar het speelt ook een rol bij het instrueren van kankercellen om te migreren en binnen te dringen. De studie vond dat lanthionine ervoor zorgde dat de kankercellen veel meer van dit VEGFA-eiwit produceerden. Wanneer de onderzoekers de productie van VEGFA in de kankercellen blokkeerden, verloor het toxine zijn kracht; de cellen bewogen niet langer sneller, drongen niet meer binnen en vertoonden ook geen piek in de calciumgehaltes. Dit bewees dat VEGFA de essentiële schakel is die lanthionine in staat stelt de kanker voort te stuwen.

Het onderzoek ging dieper en onthulde dat dit VEGFA-signaal de PI3K/AKT/mTOR-route activeerde, een keten van interne commando's. Deze route is een belangrijke controlecentrale voor celgroei en overleving, en de overactiviteit ervan is een kenmerk van veel agressieve kankers. In de kankercellen die aan lanthionine werden blootgesteld, werd deze route geactiveerd, wat de capaciteit van de cellen om zich te verspreiden verder aanjoeg. De studie merkte ook op dat het toxine andere factoren beïnvloedde die gerelateerd zijn aan hoe cellen reageren op een laag zuurstofgehalte, wat een veelvoorkomende stressfactor in tumoren is. Echter, de meest cruciale bevinding was de afhankelijkheid van VEGFA. Zonder VEGFA stopte de kettingreactie die door het toxine werd veroorzaakt. De onderzoekers controleerden ook grote publieke databases van menselijke tumorstalen en bevestigden dat VEGFA inderdaad hoog tot expressie komt in nierkanker vergeleken met normaal weefsel, wat de relevantie van hun laboratoriumbevindingen voor de werkelijke menselijke ziekte versterkt.

Dit werk levert het eerste experimentele bewijs dat lanthionine niet slechts een passieve marker is van nierfalen, maar een actieve deelnemer aan de progressie van nierkanker. Het suggereert dat de toxische omgeving van chronische nierziekte kankercellen direct kan stimuleren om invasiever en resistenter te worden via een specifiek moleculair pad. Hoewel deze studie in een laboratoriumsetting werd uitgevoerd en nog niet bewijst dat het verlagen van de lanthioninegehaltes bij patiënten de kanker zal stoppen, identificeert het een duidelijk mechanisme dat nierdisfunctie verbindt met tumorgroei. De bevindingen benadrukken een potentieel nieuw doelwit voor het begrijpen van waarom nierziekte en kanker vaak samen voorkomen, en wijzen op de mogelijkheid dat het monitoren of beheersen van specifieke uremietoxines op een dag kan helpen in de strijd tegen nierkanker.