Uremic toxin lanthionine interferes with VEGFA, intracellular calcium and PI3K/AKT/mTOR signaling pathway in A-498 clear cell renal carcinoma

La malattia renale cronica è una condizione in cui il sistema di filtraggio del corpo perde gradualmente la capacità di pulire il sangue. Man mano che questa funzione declina, una varietà di prodotti di scarto che i reni normalmente rimuovono inizia ad accumularsi nel flusso sanguigno. Queste sostanze, note come tossine uremiche, non sono solo sottoprodotti innocui; esse circolano in tutto il corpo e possono danneggiare i vasi sanguigni, il cuore e altri organi. Per decenni, gli scienziati hanno saputo che le persone con malattie renali affrontano un rischio maggiore di sviluppare il cancro, in particolare tumori del rene stesso. Tuttavia, l'esatto meccanismo che collega l'accumulo di queste tossine alla crescita dei tumori è rimasto un mistero. I ricercatori sospettavano da tempo che l'ambiente tossico creato dai reni malfunzionanti potesse incoraggiare direttamente le cellule cancerose a diventare più aggressive, ma identificare il colpevole specifico tra i molti prodotti di scarto è stato difficile.

Un nuovo studio ha rivolto la sua attenzione a un prodotto di scarto specifico chiamato lantanina. Questa sostanza è una molecola contenente zolfo che si accumula naturalmente nel sangue dei pazienti con malattia renale cronica. I ricercatori volevano vedere se la lantanina, ai livelli riscontrati nei pazienti malati, potesse influenzare direttamente il comportamento delle cellule del cancro al rene. Per farlo, hanno utilizzato due tipi di cellule umane in laboratorio: cellule A-498, che sono una linea nota di carcinoma a cellule chiare del rene (il tipo più comune di cancro al rene), e cellule HEK293, che sono cellule renali sane e non cancerose. Trattando entrambi i tipi di cellule con la lantanina, il team ha potuto osservare se la tossina agisse come un irritante generale o se prendesse di mira specificamente le cellule cancerose per renderle più pericolose.

I risultati hanno mostrato una chiara differenza tra i due tipi di cellule. Quando le cellule renali sane sono state esposte alla lantanina, si sono comportate normalmente, non mostrando cambiamenti significativi nel loro movimento o nella sopravvivenza. Al contrario, le cellule cancerose hanno reagito fortemente. Quando i ricercatori hanno trattato le cellule cancerose con la lantanina, le cellule hanno iniziato a muoversi e a invadere gli spazi circostanti molto più velocemente del solito. In un test progettato per misurare quanto velocemente le cellule potessero chiudere un vuoto, le cellule cancerose trattate con la tossina hanno coperto lo spazio in soli nove ore, mentre le cellule non trattate impiegavano molto più tempo. Allo stesso modo, quando le cellule sono state poste in una barriera progettata per testare la loro capacità di invadere attraverso una membrana, le cellule cancerose trattate con la lantanina hanno spinto attraverso con molta più facilità. La tossina non ha solo reso le cellule più veloci nel movimento; ha anche aiutato loro a sopravvivere e a moltiplicarsi, suggerendo che la lantanina agisca come un acceleratore specifico dell'aggressività del cancro al rene.

Per capire come ciò sia accaduto, il team ha guardato all'interno delle cellule per vedere quali segnali venissero inviati. Hanno scoperto che la lantanina innesca un aumento dei livelli di calcio all'interno delle cellule cancerose. Il calcio agisce come un messaggero universale all'interno delle cellule, spesso dicendo loro di crescere o muoversi. Nelle cellule cancerose, questo segnale del calcio era forte e rapido, ma era completamente assente nelle cellule sane. I ricercatori hanno poi tracciato questo segnale verso una proteina specifica chiamata VEGFA. Questa proteina è famosa per aiutare i tumori a costruire nuovi vasi sanguigni, ma gioca anche un ruolo nel dire alle cellule cancerose di migrare e invadere. Lo studio ha scoperto che la lantanina ha causato la produzione di molta più proteina VEGFA nelle cellule cancerose. Quando i ricercatori hanno bloccato la produzione di VEGFA nelle cellule cancerose, la tossina ha perso il suo potere; le cellule non si muovevano più velocemente, non invadevano e non mostravano più il picco nei livelli di calcio. Ciò ha dimostrato che la VEGFA è il legame essenziale che permette alla lantanina di guidare il cancro in avanti.

L'indagine è andata più a fondo, rivelando che questo segnale VEGFA ha attivato una catena di comandi interni nota come via PI3K/AKT/mTOR. Questa via è un importante centro di controllo per la crescita e la sopravvivenza cellulare, e la sua sovraattività è un segno distintivo di molti tumori aggressivi. Nelle cellule cancerose esposte alla lantanina, questa via è stata attivata, alimentando ulteriormente la capacità delle cellule di diffondersi. Lo studio ha anche notato che la tossina influenzava altri fattori relativi a come le cellule rispondono alla bassa concentrazione di ossigeno, che è uno stressore comune nei tumori. Tuttavia, il risultato più critico era la dipendenza dalla VEGFA. Senza di essa, la reazione a catena causata dalla tossina si interrompeva. I ricercatori hanno anche controllato ampi database pubblici di campioni di tumori umani e hanno confermato che la VEGFA è effettivamente altamente espressa nel cancro al rene rispetto al tessuto normale, rafforzando la rilevanza dei loro risultati di laboratorio rispetto alla malattia umana reale.

Questo lavoro fornisce la prima prova sperimentale che la lantanina non è solo un marcatore passivo dell'insufficienza renale, ma un partecipante attivo nella progressione del cancro al rene. Suggerisce che l'ambiente tossico della malattia renale cronica può stimolare direttamente le cellule cancerose a diventare più invasive e resistenti attraverso una specifica via molecolare. Sebbene questo studio sia stato condotto in un ambiente di laboratorio e non dimostri ancora che abbassare i livelli di lantanina nei pazienti fermerà il cancro, esso identifica un chiaro meccanismo che collega la disfunzione renale alla crescita tumorale. I risultati evidenziano un potenziale nuovo bersaglio per comprendere perché la malattia renale e il cancro si presentino spesso insieme, e indicano la possibilità che monitorare o gestire specifiche tossine uremiche possa un giorno aiutare nella lotta contro il cancro al rene.