Bounding causal effects with an unknown mixture of informative and non-informative missingness

1. Il Problema

Nell'inferenza causale, sia in studi sperimentali che osservazionali, è frequente che i dati sugli esiti (outcome) siano mancanti. La sfida principale risiede nella natura del meccanismo di missingness:

• Missing At Random (MAR): L'assenza di dati è indipendente dal valore dell'esito mancante, condizionata alle covariate osservate. Sotto questa assunzione, gli effetti causali sono identificabili.
• Missing Not At Random (MNAR): L'assenza di dati dipende dall'esito stesso o da variabili non osservate. In questo caso, l'effetto causale medio (ATE) non è generalmente identificabile.

Spesso, i ricercatori non hanno conoscenza precisa delle ragioni della mancata osservazione. In molti scenari reali (es. studi clinici, dati amministrativi), il missingness è una miscela sconosciuta di componenti:

1. Non-informativo (es. amministrativo): Dovuto a cause esterne (es. perdita di contatto, fine dello studio) che non dipendono dall'esito.
2. Informativo: Dovuto a fattori correlati all'esito (es. peggioramento della salute che porta all'abbandono dello studio o alla morte, che è un evento competitivo).

La letteratura esistente spesso assume che il missingness sia interamente MAR o interamente MNAR, oppure richiede di distinguere esplicitamente tra i due tipi di censura. Questo paper affronta il caso più generale e realistico in cui il ricercatore non sa quale parte dei dati mancanti sia informativa e quale no.

2. Metodologia Proposta

Gli autori propongono un nuovo quadro di sensibilità per derivare limiti (bounds) sugli effetti causali quando il missingness è una miscela non osservata.

A. Setup e Assunzioni

Il modello definisce un indicatore di missingness $C$ come la combinazione di due indicatori latenti mutuamente esclusivi:

• $UNI$: Missingness non-informativo (assumendo $Y \perp\!\!\perp UNI | X, A$).
• $UI$: Missingness informativo (dove $Y$ può dipendere da $UI$).

L'obiettivo è stimare l'Average Treatment Effect (ATE), definito come $\Psi_0 = E[Y(1) - Y(0)]$.

B. Derivazione dei Limiti (Bounds)

Poiché le quantità relative alla componente informativa ($\pi^*_a$ e $\mu^*_a$) non sono identificabili dai dati osservati, gli autori derivano limiti superiori e inferiori per l'ATE basandosi solo sui dati osservabili, senza assunzioni aggiuntive (limiti generali). Successivamente, propongono limiti più stretti introducendo parametri di sensibilità:

1. Proporzione di missingness informativo ($\delta$): Assumendo che la frazione di missingness informativo tra tutti i dati mancanti sia nota o vincolata (es. $\delta_{au}$).
2. Monotonicità: Assumendo che il rischio dell'esito nei soggetti con missingness informativo sia sistematicamente maggiore o minore rispetto a quelli osservati ($\mu^*_a \ge \mu_a$ o viceversa).
3. Rapporto di rischio vincolato ($\tau$): Assumendo che il rischio nei soggetti con missingness informativo non superi di un fattore $\tau$ il rischio nei soggetti osservati.

C. Stima e Inferenza

Per stimare questi limiti, gli autori sviluppano stimatori basati sulla funzione di influenza (influence-function based estimators).

• Doppia Robustezza: Gli stimatori godono della proprietà di "doppia robustezza", consentendo l'uso di metodi non parametrici e di machine learning (es. Random Forest, SuperLearner) per stimare le funzioni di disturbo (propensity score, probabilità di missingness, modelli di outcome).
• Convergenza: Sotto condizioni relativamente miti (convergenza delle funzioni di disturbo a una velocità superiore a $n^{-1/4}$), gli stimatori raggiungono la convergenza alla radice di $n$ ($\sqrt{n}$) e la normalità asintotica.
• Analisi di Sensibilità: Il framework permette di calcolare i "tipping points" (punti di svolta), ovvero i valori dei parametri di sensibilità necessari per annullare l'effetto causale osservato, fornendo una misura della robustezza delle conclusioni.

D. Esiti Alternativi

Il paper estende l'analisi a scenari con eventi competitivi (es. morte) proponendo limiti per:

• Composite ATE ($\Psi_1$): Effetto su un esito composito (es. diabete o morte).
• Separable Direct Effect (SDE, $\Psi_2$): Effetto causale isolato del trattamento sull'esito primario, mantenendo costante la parte del trattamento che influenza l'evento competitivo.

3. Risultati Chiave

Simulazioni

Gli autori hanno condotto studi di simulazione su popolazioni di grandi dimensioni ($N=2.000.000$) per verificare le proprietà teoriche degli stimatori.

• Performance: Gli stimatori sono risultati non distorti (unbiased) e i livelli di copertura degli intervalli di confidenza (95%) sono stati rispettati quando le funzioni di disturbo convergevano sufficientemente velocemente (scenario $\alpha=0.3$).
• Machine Learning: L'uso di algoritmi di machine learning (SuperLearner) per stimare le funzioni di disturbo ha confermato la validità pratica del metodo, mantenendo bassa la distorsione e coperture nominali corrette.
• Sensibilità: È stato dimostrato che i limiti generali possono essere molto ampi, ma l'introduzione di parametri di sensibilità realistici (basati su conoscenza di dominio) restringe significativamente l'intervallo di incertezza.

Applicazione Reale

Il metodo è stato applicato a un dataset di assicurazione sanitaria (Medicare Advantage) per studiare l'effetto causale di cinque diversi antipsicotici sul rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 e sui ricoveri ospedalieri psichiatrici in pazienti anziani.

• Risultati Naive: Un'analisi standard assumendo MAR suggeriva che alcuni farmaci (es. haloperidolo, quetiapine) riducessero significativamente il rischio di diabete.
• Risultati con Bounds: I limiti generali (senza assunzioni aggiuntive) erano troppo ampi per trarre conclusioni definitive. Tuttavia, applicando assunzioni di monotonicità positiva (i pazienti con missingness informativo hanno un rischio maggiore) e vincoli sulla proporzione di missingness informativo, gli autori hanno trovato che:
  • L'effetto protettivo dell'haloperidolo sul diabete rimane robusto anche sotto assunzioni di missingness informativo fino al 40%.
  • Gli effetti di aripiprazolo e quetiapine sono meno robusti, richiedendo che la proporzione di missingness informativo sia molto bassa (<20%) per mantenere la significatività.
  • Gli effetti sui ricoveri ospedalieri non sono robusti a missingness informativo significativo.

4. Contributi Principali

1. Framework Ibrido: Sviluppo di un nuovo framework che gestisce esplicitamente una miscela sconosciuta di missingness informativo e non informativo, superando la dicotomia rigida MAR/MNAR.
2. Stimatori Flessibili: Introduzione di stimatori a doppia robustezza basati su funzioni di influenza che permettono l'integrazione di tecniche di machine learning moderne, garantendo inferenza asintoticamente valida.
3. Strumenti Pratici: Fornitura di strategie per la scelta dei parametri di sensibilità (basate su expertise di dominio, dati ausiliari o analisi di tipping point) e implementazione nel pacchetto R marbounds.
4. Estensione a Eventi Competitivi: Estensione della metodologia per derivare limiti su quantità causali alternative (SDE) rilevanti quando il missingness rappresenta un evento competitivo come la morte.

5. Significato e Implicazioni

Questo lavoro è significativo perché fornisce agli ricercatori uno strumento rigoroso per quantificare l'incertezza derivante da dati mancanti in scenari realistici dove le ragioni dell'assenza dei dati sono ambigue.

• Validità delle Conclusioni: Permette di evitare conclusioni errate basate sull'assunzione ingenua che tutti i dati mancanti siano casuali (MAR).
• Trasparenza: L'approccio basato sui limiti e sull'analisi di sensibilità rende esplicito come le conclusioni dipendano da assunzioni non verificabili, facilitando il dibattito scientifico e la presa di decisioni cliniche o politiche.
• Applicabilità: La metodologia è applicabile a una vasta gamma di studi osservazionali e sperimentali, specialmente in ambito sanitario dove il missingness informativo è prevalente e spesso legato a esiti avversi gravi.

In sintesi, il paper offre un ponte metodologico cruciale tra la teoria dell'inferenza causale e la pratica empirica, fornendo un modo per "delimitare" la verità causale anche in presenza di dati incompleti e meccanismi di missingness complessi e parzialmente sconosciuti.