📊 statistics

Bounding causal effects with an unknown mixture of informative and non-informative missingness

De auteurs stellen een methode voor om causale effecten te schatten met onbekende mengsels van informatieve en niet-informatieve ontbrekende gegevens, waarbij ze grenzen afleiden op basis van gevoeligheidsparameters en deze schatters ontwikkelen met machine learning-technieken voor snelle convergentie.

Oorspronkelijke auteurs: Max Rubinstein, Denis Agniel, Larry Han, Marcela Horvitz-Lennon, Sharon-Lise Normand

Gepubliceerd 2026-03-19

📖 5 min leestijd🧠 Diepgaand

CC BY 4.0

Oorspronkelijke auteurs: Max Rubinstein, Denis Agniel, Larry Han, Marcela Horvitz-Lennon, Sharon-Lise Normand

Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ✨ Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer

Stel je voor dat je een onderzoek doet om te zien of een nieuw medicijn (bijvoorbeeld een antipsychoticum) het risico op diabetes vergroot of verkleint. Je hebt een grote groep mensen, geeft de één het medicijn en de ander een placebo, en kijkt na een jaar wie diabetes heeft ontwikkeld.

Maar er is een groot probleem: niet iedereen is na een jaar nog te vinden.

Sommige mensen zijn verhuisd, sommigen zijn gestopt met het onderzoek, en sommigen zijn misschien zelfs overleden. In de statistiek noemen we dit "ontbrekende data".

Het probleem is niet dat de data ontbreekt, maar waarom ze ontbrekt.

Situatie A (Onschuldig): Mensen verhuizen omdat ze een nieuwe baan hebben. Dit heeft niets te maken met hun suikergehalte. Dit noemen we niet-informatieve missingness.
Situatie B (Gevaarlijk): Mensen stoppen met het onderzoek omdat ze zich zo ziek voelen van de bijwerkingen dat ze naar een andere dokter gaan, of zelfs overlijden. Als je stopt omdat je ziek bent, is de kans groot dat je suikerwaarde ook hoog is. Dit noemen we informatieve missingness.

De meeste statistische methodes gaan er ten onrechte van uit dat Situatie A altijd geldt. Ze denken: "Wie weg is, is net zo gezond of ziek als wie er blijft." Als dit niet waar is, zijn je resultaten volledig verkeerd.

Wat doen de auteurs van dit papier?

Ze zeggen: "Wacht even, we weten niet precies hoeveel mensen weg zijn gegaan door Situatie A en hoeveel door Situatie B. We weten het niet, en we kunnen het ook niet meten."

In plaats van te doen alsof we het weten, bouwen ze een veiligheidsnet (een wiskundige methode om grenzen te stellen).

De Creatieve Analogie: Het Vissen in een Troebele Poel

Stel je voor dat je een visser bent die probeert te schatten hoeveel grote vissen er in een poel zitten.

Je gooit je net uit (het onderzoek).
Je trekt het net binnen en telt de vissen.
Maar je ziet dat er gaten in je net zitten. Sommige vissen zijn eruit gevallen.

De oude manier: De visser zegt: "De vissen die eruit vielen, waren willekeurig verdeeld. Dus als ik 10 grote vissen heb, waren er misschien 12 in totaal." Hij gaat er simpelweg van uit dat de gaten in het net geen voorkeur hebben voor grote of kleine vissen.

De nieuwe manier (dit papier): De visser zegt: "Ik weet niet of de gaten in het net juist de grote vissen eruit laten vallen (misschien zijn ze te zwaar?) of juist de kleine. Ik weet het niet!"

In plaats van één getal te geven, maakt de visser nu twee lijnen op het water:

De onderste lijn: "Zelfs als alle vissen die weg zijn, de allerzwaarste waren, is er nog steeds minimaal X aantal grote vissen in de poel."
De bovenste lijn: "Zelfs als alle vissen die weg zijn, de allerlichtste waren, is er maximaal Y aantal grote vissen in de poel."

Het echte antwoord ligt ergens tussen die twee lijnen.

De "Gevoeligheidsknoppen"

De auteurs zeggen: "We kunnen die lijnen nog dichter bij elkaar brengen als we een beetje verstand hebben van de situatie."

Ze introduceren gevoeligheidsknoppen (sensitivity parameters). Dit zijn vragen die je aan jezelf stelt, gebaseerd op gezond verstand of expertkennis:

"Is het mogelijk dat 90% van de mensen die weggingen, ziek was?" (Misschien niet, laten we zeggen dat het max 50% is).
"Zijn de mensen die weggingen 3 keer zo ziek als de rest?" (Misschien niet, laten we zeggen max 2 keer).

Door deze knoppen te draaien, worden je twee lijnen (je veiligheidsnet) smaller. Je krijgt een preciezer antwoord, maar dan moet je wel eerlijk zijn over je aannames.

Wat gebeurt er als je de knoppen niet kunt draaien?

Soms weet je echt niets. Dan heb je een heel breed veiligheidsnet. De paper laat zien hoe je dit breedste net kunt gebruiken om te kijken: "Wat zou er moeten gebeuren om mijn conclusie om te draaien?"

Dit noemen ze een "Tipping Point" analyse (het kantelpunt).
Stel, je zegt: "Medicijn A is veiliger dan Medicijn B."
De paper vraagt: "Hoe extreem moet het zijn dat de mensen die weggingen, ziek waren, voordat Medicijn A eigenlijk gevaarlijker blijkt te zijn?"
Als het antwoord is: "Alleen als 99% van de weggegaan mensen doodziek was," dan ben je gerustgesteld. Je conclusie is robuust. Als het antwoord is: "Alleen als 10% van de weggegaan mensen ziek was," dan is je conclusie heel fragiel en moet je voorzichtig zijn.

De Toepassing in de Wereld

De auteurs hebben dit getest op echte data over antipsychoticum en diabetes bij ouderen.

Zonder hun methode: Ze zagen dat bepaalde medicijnen het diabetesrisico verlaagden.
Met hun methode: Ze zagen dat als je aannam dat de mensen die weggingen niet ziek waren, het klopte. Maar als je aannam dat de mensen die weggingen juist zeer ziek waren (informatieve missingness), dan verdween dat voordeel soms helemaal.

Samenvatting in één zin

Dit papier biedt een slimme manier om met onzekerheid om te gaan: in plaats van te doen alsof we weten waarom mensen uit een onderzoek verdwijnen, tekenen we een veiligheidsnet dat de waarheid vasthoudt, zelfs als we niet weten of die mensen ziek of gezond waren. Het helpt onderzoekers om eerlijk te zeggen: "Dit is wat we weten, en dit is hoe sterk onze conclusie is, zelfs als er verborgen problemen zijn."

Probleemstelling

In zowel experimentele als observationele studies zijn uitkomsten vaak niet volledig waargenomen (missing data). De standaard aanname in de causal inference literatuur is dat data "Missing At Random" (MAR) zijn, wat betekent dat de kans op missende data alleen afhankelijk is van waargenomen covariaten en niet van de uitkomst zelf. Echter, in de praktijk is deze aanname vaak onrealistisch. Uitkomsten kunnen "Missing Not At Random" (MNAR) zijn, waarbij de missende data gerelateerd zijn aan de uitkomst zelf (informatieve missingness).

Een specifiek en complex probleem dat in dit artikel wordt aangepakt, is het scenario waarin de oorzaak van de missingness onbekend is en bestaat uit een onbekende mengeling van:

Niet-informatieve missingness: Bijvoorbeeld administratieve redenen (bijv. verhuizing), waarbij de missingness onafhankelijk is van de uitkomst.
Informatieve missingness: Bijvoorbeeld uitval door bijwerkingen van een medicijn die ook de uitkomst beïnvloeden, of sterfte (een concurrerende gebeurtenis).

Omdat de onderzoeker vaak niet weet welke missende waarden informatief zijn en welke niet, kunnen traditionele schatters van het gemiddelde behandelingseffect (ATE) sterk vertekend zijn. Bestaande methoden voor gevoeligheidsanalyses gaan vaak uit van zuivere MNAR of vereisen sterke parametrische aannames. Er is een behoefte aan een methode die deze mengeling kan hanteren zonder dat de exacte oorzaak per individu bekend is.

Methodologie

De auteurs stellen een nieuw raamwerk voor om causaliteit te schatten onder onzekerheid over de missingness-mechanismen.

1. Model en Aannames:

Mengsel-model: De missingness-indicator $C$ wordt gemodelleerd als een combinatie van twee onwaarneembare indicatoren: $U_{NI}$ (niet-informatief) en $U_I$ (informatief).
Aanname 1: $U_{NI}$ is conditioneel onafhankelijk van de uitkomst $Y$ gegeven covariaten $X$ en behandeling $A$ (MAR voor dit deel).
Geen beperkingen: Er worden geen aannames gemaakt over de relatie tussen $U_I$ en $Y$ , behalve de temporale volgorde.
Doel: Het schatten van de grenzen (bounds) van het Average Treatment Effect (ATE), gedefinieerd als $\Psi_0 = E[Y(1) - Y(0)]$ .

2. Afleiding van Grenzen (Bounds):
Omdat de exacte ATE niet geïdentificeerd kan worden zonder extra aannames, leiden de auteurs general bounds af die alleen gebaseerd zijn op waargenomen data.

Algemene grenzen: Deze zijn scherp (sharp) maar vaak erg breed, wat de praktische bruikbaarheid beperkt.
Verfijnde grenzen: Om de grenzen te verkleinen, introduceren de auteurs gevoeligheidsparameters:
- $\delta_a$ : Het aandeel van de missingness dat informatief is binnen behandelingsarm $a$ .
- $\tau_a$ : De verhouding van het risico op de uitkomst tussen informatief gemiste individuen en waargenomen individuen.
Door waarden of intervallen voor deze parameters te specificeren (op basis van domeinkennis), kunnen de auteurs nauwere onder- en bovengrenzen berekenen voor de ATE.

3. Schatters en Inference:

Doubly Robust Estimators: De auteurs ontwikkelen schatters gebaseerd op invloedfuncties (influence functions). Deze schatters hebben de "doubly robust" eigenschap: ze zijn consistent als ofwel het model voor de propensiteitsscore (behandelingskans) ofwel het model voor de uitkomst correct is.
Machine Learning: Door gebruik te maken van invloedfuncties, kunnen flexibele, niet-parametrische methoden en machine learning algoritmen (zoals SuperLearner, Random Forests) worden gebruikt om de "nuisance functions" (propensiteitsscore, missingness-kansen, uitkomstmodellen) te schatten.
Asymptotische Eigenschappen: De schatters bereiken een convergentiesnelheid van $O(n^{-1/2})$ (root-n) en zijn asymptotisch normaal, zelfs als de machine learning modellen langzamer convergeren (zolang ze sneller convergeren dan $n^{-1/4}$ ), mits cross-fitting wordt gebruikt.
Uniforme Inference: Er wordt een methode gepresenteerd om uniforme betrouwbaarheidsbanden te construeren over een bereik van gevoeligheidsparameters, wat het mogelijk maakt om "tipping points" te identificeren (waarbij de conclusie verandert).

4. Alternatieve Estimands:
Voor scenario's waarbij missingness een concurrerende gebeurtenis is (zoals sterfte), wordt de ATE soms niet goed gedefinieerd. De auteurs bieden ook grenzen voor:

Composite ATE: Een gecombineerde uitkomst (bijv. ziekte of sterfte).
Separable Direct Effect (SDE): Een estimand die het effect van de behandeling op de uitkomst isoleert, terwijl het effect op de concurrerende gebeurtenis constant wordt gehouden.

Belangrijkste Resultaten

Simulatiestudies: De auteurs tonen aan dat hun schatters correct presteren in simulaties. Ze vertonen weinig bias en de betrouwbaarheidsintervallen bereiken de nominale dekking (95%), zelfs wanneer machine learning modellen worden gebruikt voor de nuisance parameters.
Toepassing op Antipsychotica: De methode wordt toegepast op een dataset van Medicare Advantage-patiënten om het causale effect van antipsychotica op het risico op diabetes en psychiatrische hospitalisaties te onderzoeken.
- Naive analyse: Onder de aanname van MAR (geen informatieve missingness) suggereren sommige medicijnen (zoals haloperidol en quetiapine) een significante reductie in diabetesrisico.
- Grenzenanalyse: Wanneer men rekening houdt met mogelijke informatieve missingness (bijv. patiënten die uitvallen vanwege ernstige bijwerkingen die ook diabetes risicofactoren zijn), worden de grenzen breder.
- Gevoeligheidsanalyse: De studie toont aan dat de conclusie dat haloperidol het diabetesrisico verlaagt, robuust blijft zolang het aandeel informatieve missingness onder de 40% blijft. Voor andere medicijnen (zoals aripiprazole) is de conclusie minder robuust.
- Tipping Point: De analyse toont aan dat voor de associatie van haloperidol met diabetesvermindering volledig te verklaren door informatieve missingness, het risico op diabetes bij gemiste patiënten meer dan 10 keer zo hoog zou moeten zijn als bij waargenomen patiënten, wat als onwaarschijnlijk wordt beschouwd.

Bijdragen en Significantie

Nieuw Raamwerk: Dit artikel vult een belangrijke lacune in de literatuur door een methode te bieden voor het hanteren van een onbekende mengeling van informatieve en niet-informatieve missingness, zonder dat de onderzoeker de oorzaak per individu hoeft te kennen.
Flexibiliteit en Robuustheid: Door het gebruik van machine learning en influence-function based schatters, vermijdt het artikel sterke parametrische aannames en maakt het gebruik van complexe datasets mogelijk.
Praktische Toepasbaarheid: De methode biedt verschillende strategieën voor onderzoekers: van zeer conservatieve (brede) grenzen tot verfijnde analyses met domeinkennis, en "tipping point" analyses om de robuustheid van conclusies te testen.
Software: De auteurs hebben het marbounds pakket in R ontwikkeld om deze methoden toegankelijk te maken voor de bredere gemeenschap.

Conclusie:
De paper biedt een krachtige, theoretisch onderbouwde en praktisch toepasbare oplossing voor een veelvoorkomend probleem in de medische en epidemiologische research: het schatten van causale effecten wanneer uitkomsten missen om onbekende redenen die mogelijk gerelateerd zijn aan de uitkomst. Het stelt onderzoekers in staat om hun conclusies te kwantificeren in termen van onzekerheid over de missingness-mechanismen, in plaats van te vertrouwen op vaak onrealistische MAR-aannames.