Bounding causal effects with an unknown mixture of informative and non-informative missingness

1. Problématique et Contexte

Dans les études observationnelles et expérimentales, l'absence de données sur les résultats (missing outcomes) est un défi majeur. La méthode standard pour traiter ce problème repose sur l'hypothèse de « données manquantes au hasard » (MAR - Missing At Random). Cette hypothèse suppose que, conditionnellement aux covariables observées, le mécanisme de manque est indépendant de la valeur du résultat lui-même.

Cependant, dans la pratique, l'hypothèse MAR est souvent irréaliste, en particulier lorsque le manque est lié à l'état de santé du patient (par exemple, un patient se retire de l'étude parce que son état s'aggrave ou à cause d'effets secondaires). Dans ce cas, on parle de « données manquantes non au hasard » (MNAR - Missing Not At Random) ou informatives.

Le problème central abordé par cet article est l'incapacité des chercheurs à distinguer, dans les données observées, la part des données manquantes qui est non informative (administrative, aléatoire) de celle qui est informatives (liée au résultat potentiel). Contrairement aux approches existantes qui supposent soit que tout le manque est MAR, soit qu'il est entièrement MNAR, les auteurs proposent un cadre où le manque est un mélange inconnu de ces deux composantes. L'objectif est de dériver des bornes (intervalles) pour les effets causaux (comme l'effet moyen du traitement, ATE) sans pouvoir identifier ponctuellement le paramètre, tout en permettant une analyse de sensibilité.

2. Méthodologie

Les auteurs développent un cadre théorique et des outils d'estimation basés sur plusieurs piliers :

A. Cadre d'Identification et Hypothèses

• Modèle de mélange : Le mécanisme de manque $C$ est défini comme l'union de deux indicateurs latents mutuellement exclusifs : $U_N$ (manque non informatif) et $U_I$ (manque informatif).
• Hypothèses de base :
  • Absence de confusion non mesurée (ignorabilité du traitement).
  • Cohérence et positivité (probabilités de traitement et de non-manque non nulles).
  • Le manque non informatif est indépendant du résultat conditionnellement aux covariables.
• Paramètres de sensibilité : Pour réduire la largeur des bornes, les auteurs introduisent des paramètres que l'utilisateur doit spécifier ou estimer :
  • $\delta_a$ : La proportion de manquants informatifs parmi les manquants totaux dans le bras de traitement $a$.
  • $\tau_a$ : Le rapport de risque (ou de moyenne) entre les individus avec un manque informatif et ceux avec un résultat observé.

B. Bornes sur l'Effet Moyen du Traitement (ATE)

Sous les hypothèses minimales (sans spécifier $\delta$ ou $\tau$), les auteurs dérivent des bornes générales pour l'ATE ($\Psi_0$). Ces bornes sont tranchées (sharp), ce qui signifie qu'elles peuvent être atteintes par certaines distributions de données compatibles avec les hypothèses.

• Les bornes sont exprimées comme des fonctions linéaires des quantités observables (moyennes conditionnelles, probabilités de manque) et des paramètres de sensibilité.
• Des hypothèses supplémentaires (monotonie, bornes sur le risque de résultat) permettent d'affiner ces bornes.
• Une approche de « point de bascule » (tipping point) est proposée : au lieu de fixer les paramètres de sensibilité, on calcule quelles valeurs de ces paramètres seraient nécessaires pour annuler l'effet causal observé (le rendre nul).

C. Estimation et Inférence

Pour estimer ces bornes de manière flexible et robuste, les auteurs proposent des estimateurs à double robustesse basés sur la fonction d'influence :

• Utilisation du Machine Learning : Les fonctions de nuisance (score de propension, probabilités de manque, modèles de résultat) peuvent être estimées par des algorithmes non paramétriques ou d'apprentissage automatique (Random Forests, SuperLearner).
• Convergence : Grâce à la structure de double robustesse, les estimateurs atteignent une convergence de l'ordre de $\sqrt{n}$ et une normalité asymptotique, même si les estimateurs des fonctions de nuisance convergent plus lentement (à condition qu'ils convergent plus vite que $n^{-1/4}$).
• Inférence uniforme : Des bandes de confiance uniformes sont proposées pour évaluer la sensibilité sur une grille de paramètres.

D. Estimands Alternatifs (Compétition et Mortalité)

L'article traite également des cas où le manque informatif correspond à un événement concurrent (ex: la mort empêchant l'observation du diabète). Dans ces cas, l'ATE standard n'est pas interprétable. Les auteurs proposent des bornes pour :

• L'effet causal sur un résultat composite (ex: diabète OU mort).
• L'effet direct séparable (Separable Direct Effect - SDE), qui isole l'effet du traitement sur le résultat en maintenant constant l'effet sur l'événement concurrent.

3. Résultats Clés

Simulations

Une étude de simulation a été menée pour vérifier les propriétés théoriques des estimateurs :

• Les estimateurs sont non biaisés et les intervalles de confiance atteignent le niveau de couverture nominal (95 %) lorsque les fonctions de nuisance convergent suffisamment vite.
• Lorsque la convergence est lente (violation des conditions de régularité), un biais apparaît, confirmant la nécessité de modèles flexibles mais précis.
• L'utilisation de méthodes d'apprentissage automatique (SuperLearner) sur des données réalistes confirme la performance des estimateurs.

Application Empirique : Risque de Diabète et Antipsychotiques

Les auteurs appliquent leur méthode à une base de données d'assurance santé (Medicare Advantage) pour étudier l'effet de cinq antipsychotiques sur le risque de diabète de type 2 et les hospitalisations psychiatriques chez les personnes âgées.

• Analyse naïve (hypothèse MAR) : Suggère que certains médicaments (Halopéridol, Quétiapine) réduisent significativement le risque de diabète.
• Analyse bornée (mélange inconnu) : Les bornes générales sont larges, laissant ouverte la possibilité d'effets négatifs ou positifs importants.
• Analyse de sensibilité :
  • Pour que l'effet protecteur du Halopéridol disparaisse, il faudrait que jusqu'à 40 % des données manquantes soient informatives et que le risque soit considérablement plus élevé chez les patients manquants.
  • Les résultats pour l'hospitalisation psychiatrique sont beaucoup moins robustes : même une faible proportion de manque informatif (5 %) suffit à annuler l'effet observé.
  • Conclusion de l'étude : L'effet protecteur du Halopéridol sur le diabète semble robuste à des scénarios de manque informatif plausibles, tandis que les conclusions sur l'hospitalisation sont fragiles.

4. Contributions Principales

1. Cadre de mélange inconnu : C'est la première approche proposant des bornes non paramétriques pour un mécanisme de manque qui est un mélange inconnu de composantes informatives et non informatives, sans supposer que le chercheur connaît la nature de chaque donnée manquante.
2. Estimateurs Doubles Robustes et Flexibles : L'intégration de techniques d'apprentissage automatique via des fonctions d'influence permet d'estimer ces bornes complexes sans spécifier de modèle paramétrique rigide, tout en garantissant des propriétés asymptotiques solides ($\sqrt{n}$-consistance).
3. Outils d'Analyse de Sensibilité : Développement de stratégies pratiques (paramètres de sensibilité, points de bascule, bandes de confiance uniformes) pour aider les chercheurs à évaluer la robustesse de leurs conclusions face à l'incertitude du mécanisme de manque.
4. Extension aux Événements Concurrents : Proposition de bornes pour des estimands alternatifs (composite, effet direct séparable) pertinents lorsque le manque est dû à la mort ou à d'autres événements empêchant l'observation du résultat.
5. Logiciel Open Source : Implémentation de la méthode dans le package R marbounds, rendant la méthode accessible aux praticiens.

5. Signification et Impact

Cet article comble un vide important entre la littérature sur les données manquantes (souvent axée sur l'identification ponctuelle sous MAR) et celle sur les effets causaux (souvent axée sur la confusion non mesurée).

• Pour la pratique : Il offre une alternative réaliste aux analyses naïves qui ignorent le manque informatif. Il permet aux chercheurs de quantifier « à quel point leurs conclusions sont fragiles » sans avoir à faire des hypothèses irréalistes sur le mécanisme de manque.
• Pour la recherche : Il ouvre la voie à des analyses de sensibilité conjointes (confusion non mesurée + manque informatif) et à l'extension de ces méthodes aux données longitudinales et aux modèles de survie.

En résumé, cette recherche fournit un cadre rigoureux et pratique pour naviguer dans l'incertitude inhérente aux données manquantes en épidémiologie et en inférence causale, en transformant une limitation (l'inconnu sur le mécanisme de manque) en une analyse structurée de la robustesse des résultats.