Bounding causal effects with an unknown mixture of informative and non-informative missingness

这篇论文提出了一种新的框架，用于在存在混合缺失机制（informative and non-informative missingness）的情况下，对因果效应进行界限估计（Bounding）和敏感性分析。该方法特别适用于研究者无法确切知道缺失数据是“随机缺失”（MAR）还是“非随机缺失”（MNAR）的场景。

以下是该论文的详细技术总结：

1. 研究背景与问题定义 (Problem)

• 核心挑战：在实验和观察性研究中，结果变量（Outcome）经常缺失。传统的因果推断通常假设数据是“随机缺失”（MAR），即缺失机制仅依赖于观测到的协变量。然而，在现实中（如电子健康记录、保险索赔数据），缺失往往与未观测到的结果本身相关（即“非随机缺失”或 MNAR），例如病情恶化导致患者退出研究。
• 现有局限：
  • 验证 MAR 是否成立通常是不可能的。
  • 如果存在 MNAR，平均处理效应（ATE）通常不可识别（Not Identifiable）。
  • 现有的敏感性分析多针对“未观测混杂”（Unmeasured Confounding），针对缺失数据（Missing Data）的敏感性分析相对较少，且往往依赖强参数假设。
  • 当缺失本身是一个竞争事件（Competing Event，如死亡导致无法观测后续结果）时，传统的 ATE 甚至可能失去解释意义。
• 本文目标：在假设缺失是非信息性缺失（Non-informative, 如行政原因）和信息性缺失（Informative, 如病情恶化）的未知混合体的情况下，推导因果效应的界限，并开发灵活的估计方法。

2. 方法论 (Methodology)

2.1 混合缺失设定 (Mixture Missingness Setting)

作者定义了一个缺失指示变量 $C$，它是两个潜在指示变量的组合：

• $U_{NI}$：非信息性缺失（Administrative），满足 $Y \perp U_{NI} | X, A$（条件独立）。
• $U_{I}$：信息性缺失（Informative），可能与 $Y$ 相关。
• 观测到的缺失 $C = 1$ 当且仅当 $U_{NI}=1$ 或 $U_{I}=1$。

2.2 因果效应界限推导 (Bounding Causal Effects)

在基本假设（无未观测混杂、一致性、正定性）下，由于 $U_I$ 和 $U_{NI}$ 不可观测，ATE ($\Psi_0$) 不可直接识别。作者提出了以下策略：

1. 一般界限 (General Bounds)：
   在不增加任何额外假设的情况下，利用观测数据推导出 ATE 的上下界。这些界限通常较宽，但保证了覆盖真实值。
   $$\ell_0 \le \Psi_0 \le u_0$$
   界限的宽度取决于缺失概率和观测到的结果均值。

2. 引入敏感性参数 (Sensitivity Parameters)：
   为了获得更窄、更有信息量的界限，作者引入了敏感性参数：

   • 信息性缺失比例 ($\delta$)：假设在缺失样本中，信息性缺失的比例是已知或受界的（例如，$\delta_{au}$ 表示治疗组中信息性缺失比例的上限）。
   • 结果风险比 ($\tau$)：假设信息性缺失组的结果风险与观测组结果风险的比值受界（例如，$\mu^*_a / \mu_a \le \tau$）。
   • 单调性假设：假设信息性缺失组的风险总是高于（或低于）观测组。

   通过设定这些参数的范围（或进行网格搜索），可以计算出更窄的界限。

3. ** tipping point 分析 (Tipping Point Analysis)**：
   与其预先指定参数值，不如反向求解：需要多大的信息性缺失比例或风险比，才能将观测到的效应（Naive Estimate）解释为无效（即界限跨越零点）？这有助于评估结论的稳健性。

2.3 替代因果 estimands (Alternative Estimands)

针对竞争事件（如死亡），作者还讨论了两种替代指标：

• 复合 ATE (Composite ATE, $\Psi_1$)：将死亡和主要结果合并为一个复合终点。
• 可分离直接效应 (Separable Direct Effect, $\Psi_2$)：基于 Stensrud et al. (2022) 的框架，分离出仅影响结果而不影响竞争事件的治疗部分。
  作者同样为这些指标推导了界限和点识别公式。

2.4 估计与推断 (Estimation and Inference)

• 双重稳健估计器 (Doubly-Robust Estimators)：
  作者基于影响函数 (Influence Function) 构建了估计器。
  • 利用双重机器学习 (Double Machine Learning) 框架，允许使用非参数或机器学习方法（如随机森林、SuperLearner）来估计倾向得分、缺失概率和结果回归模型等干扰函数（Nuisance functions）。
  • 优势：只要干扰函数的估计误差乘积项足够小（收敛速度优于 $n^{-1/4}$），估计量就能达到 $\sqrt{n}$ 收敛率和渐近正态性。这使得方法对模型设定错误具有鲁棒性。
• 统一推断 (Uniform Inference)：
  利用乘子自助法（Multiplier Bootstrap）构建在敏感性参数空间上同时覆盖的置信带。

3. 主要贡献 (Key Contributions)

1. 混合缺失框架：首次系统性地提出了处理“未知混合信息性与非信息性缺失”的因果推断框架，填补了现有文献在 MNAR 敏感性分析方面的空白。
2. 非参数界限与灵活性：推导了基于观测数据的非参数界限，并允许通过敏感性参数（比例、风险比）灵活调整界限宽度，适应不同的领域知识。
3. 机器学习兼容性：开发了基于影响函数的双重稳健估计器，能够结合现代机器学习算法，解决了传统参数模型在复杂数据中的局限性，并保证了统计推断的有效性（渐近正态性）。
4. 竞争事件处理：将界限方法扩展到包含竞争事件（如死亡）的场景，提供了复合 ATE 和可分离直接效应的界限估计。
5. 软件实现：开发了 R 包 marbounds，方便研究者应用该方法。

4. 实验结果 (Results)

• 模拟研究 (Simulation Studies)：
  • 验证了估计量的理论性质：在干扰函数收敛速度满足条件时，估计量无偏且置信区间覆盖率接近名义水平（95%）。
  • 展示了当收敛速度不足（如 $\alpha=0.1$）时，偏差增加，覆盖率下降，验证了理论条件的必要性。
  • 使用 SuperLearner 进行实际估计，表现良好。
• 实证应用 (Application)：
  • 场景：利用医疗保险索赔数据，研究抗精神病药物（Antipsychotics）对老年人（>66 岁）患 2 型糖尿病风险及精神科住院风险的影响。
  • 发现：
    • 在假设所有缺失均为非信息性（Naive 分析）时，某些药物（如氟哌啶醇 Haloperidol）显示出显著降低糖尿病风险。
    • 然而，应用本文的界限方法后，发现如果存在一定比例的信息性缺失（例如，病情恶化导致停药并缺失数据），Naive 估计的显著性可能会消失。
    • Tipping Point 分析：为了完全解释掉氟哌啶醇降低风险的观测效应，需要假设信息性缺失将糖尿病风险提高约 10.7 倍。这表明该结果在合理的敏感性参数范围内是相对稳健的，但其他药物（如喹硫平）的稳健性较弱。

5. 意义与结论 (Significance)

• 方法论意义：为处理现实世界中普遍存在的“缺失原因不明”问题提供了严谨的统计工具。它不强制研究者做出不可验证的 MAR 假设，而是通过界限量化不确定性。
• 实践意义：在药物安全评估（如抗精神病药与糖尿病风险）等关键领域，该方法能帮助决策者理解结论对缺失机制假设的敏感程度，避免过度解读观察性研究结果。
• 未来方向：论文讨论了将方法扩展到纵向数据、多时间点缺失以及同时处理未观测混杂和缺失数据的联合敏感性分析的可能性。

总结：这篇文章通过结合因果推断、敏感性分析和现代机器学习估计技术，为解决缺失数据导致的因果效应识别难题提供了一个强大且实用的解决方案，特别适用于那些缺失机制复杂且未知的观察性研究场景。