Network analysis of α-synuclein pathology progression reveals p21-activated kinases as regulators of vulnerability

La malattia di Parkinson è definita da un declino lento e diffuso del cervello, guidato in gran parte da una proteina chiamata alfa-sinucleina. Quando questa proteina si ripiega in modo errato, si aggrega e si accumula, danneggiando le cellule nervose che controllano il movimento. Per anni, gli scienziati hanno compreso che questi ammassi non appaiono casualmente; sembrano viaggiare lungo il cablaggio del cervello, spostandosi da una regione connessa all'altra. Eppure, rimane un'incongruenza enigmatica. Se la malattia fosse puramente una questione di seguire le connessioni del cervello, ogni area collegata a una regione malata dovrebbe ammalarsi nello stesso modo. In realtà, alcune aree cerebrali sono devastate dall'accumulo, mentre i loro vicini, che sono altrettanto ben connessi, rimangono relativamente sani. Questo divario tra ciò che il cablaggio prevede e ciò che accade realmente suggerisce che qualcosa all'interno delle cellule stesse renda certe regioni più fragili di altre.

Per risolvere questo mistero, i ricercatori si sono posti l'obiettivo di mappare esattamente come si diffonda questo danno e di trovare i fattori interni che decidono quali cellule sopravvivono e quali no. Hanno iniziato introducendo un "seme" di alfa-sinucleina ripiegata erroneamente nei cervelli di topi sani. Hanno poi atteso, osservando la progressione della malattia da soli tre giorni dopo che il seme era stato piantato fino a nove mesi dopo. Durante questo periodo, hanno creato una mappa dettagliata di dove apparivano i grumi proteici e di come crescessero. Per capire se questa diffusione seguisse il cablaggio fisico del cervello, hanno utilizzato un modello informatico basato sulle connessioni note tra le regioni cerebrali. Questo modello fungeva da linea di base, mostrando dove la malattia dovrebbe andare se si muovesse esclusivamente lungo i fili. Quando hanno confrontato il danno effettivo nei topi con le previsioni del modello, hanno scoperto che alcune regioni erano molto più vulnerabili di quanto il solo cablaggio potesse spiegare.

Il team si è poi chiesto cosa rendesse quelle regioni specifiche così suscettibili. Hanno generato un atlante completo dell'attività genica in tutto il cervello, osservando quali geni fossero attivi o inattivi in diverse aree. Confrontando l'attività genica nelle regioni più danneggiate con quella delle regioni più sane, hanno cercato una firma molecolare di vulnerabilità. Hanno scoperto che le aree più vulnerabili condividevano un set specifico di geni attivi, molti dei quali coinvolti in programmi cellulari relativi allo stress e alla struttura. Tra questi, una particolare famiglia di enzimi noti come chinasi si è distinta. Queste sono molecole che agiscono come interruttori, attivando o disattivando altre proteine per controllare il comportamento di una cellula. I ricercatori hanno identificato un gruppo specifico all'interno di questa famiglia, chiamato chinasi attivate da p21 di gruppo II, come un probabile motore del danno.

Per testare se queste chinasi fossero davvero responsabili della vulnerabilità, gli scienziati sono intervenuti direttamente. Hanno utilizzato farmaci per bloccare l'attività di queste specifiche chinasi in neuroni coltivati in laboratorio. Quando le chinasi venivano inibite, la formazione di ammassi di alfa-sinucleina diminuiva significativamente e le cellule nervose venivano protette dalla morte. Fondamentalmente, questa protezione rimaneva valida anche quando il trattamento veniva iniziato dopo che il processo patologico era già iniziato. I ricercatori si sono poi spostati sui topi vivi, somministrando lo stesso farmaco dopo che la patologia era stata seminata. Il trattamento ha soppresso con successo la diffusione dei grumi proteici e ha ridotto la perdita cellulare. Per confermare che l'effetto fosse specifico per questi enzimi, hanno anche rimosso i geni per due di queste chinasi, PAK5 e PAK6, dai topi. Senza questi geni, gli animali mostravano una marcata riduzione dell'accumulo della proteina ripiegata erroneamente.

Queste scoperte suggeriscono che la diffusione disomogenea della malattia di Parkinson non è solo una questione di seguire le connessioni del cervello, ma è fortemente influenzata dal macchinario interno delle cellule stesse. Lo studio stabilisce un chiaro legame tra la rete su larga scala del cervello e i processi molecolari microscopici che determinano il destino di una cellula. Identificando le chinasi attivate da p21 di gruppo II come regolatori chiave di questa vulnerabilità, la ricerca indica una nuova via per il trattamento. Suggerisce che colpire questi enzimi specifici potrebbe offrire un modo per rallentare o fermare la progressione della malattia, anche dopo che è iniziata, rendendo le cellule del cervello meno suscettibili agli effetti tossici della proteina ripiegata erroneamente.