Network analysis of α-synuclein pathology progression reveals p21-activated kinases as regulators of vulnerability

De ziekte van Parkinson wordt gekenmerkt door een langzame, voortschrijdende achteruitgang in de hersenen, die grotendeels wordt gedreven door een eiwit genaamd alfa-synucleïne. Wanneer dit eiwit verkeerd vouwt, klontert het samen en hoopt het zich op, wat de zenuwcellen die de beweging aansturen beschadigt. Jarenlang hebben wetenschappers begrepen dat deze klonten niet willekeurig verschijnen; ze lijken te reizen langs de bedrading van de hersenen, waarbij ze van de ene verbonden regio naar de volgende bewegen. Toch blijft er een verwarrende inconsistentie bestaan. Als de ziekte puur een kwestie zou zijn van het volgen van de verbindingen in de hersenen, zou elk gebied dat verbonden is met een ziek gebied op dezelfde manier ziek worden. In werkelijkheid worden sommige hersengebieden verwoest door de ophoping, terwijl hun buren, die even goed verbonden zijn, relatief gezond blijven. Deze kloof tussen wat de bedrading voorspelt en wat er in werkelijkheid gebeurt, suggereert dat iets binnen de cellen zelf bepaalde regio's kwetsbaarder maakt dan andere.

Om dit mysterie op te lossen, zetten onderzoekers zich in om precies in kaart te brengen hoe deze schade zich verspreidt en om de interne factoren te vinden die bepalen welke cellen overleven en welke dat niet. Ze begonnen door een zaadje van verkeerd gevouwen alfa-synucleïne in de hersenen van gezonde muizen te introduceren. Vervolgens wachtten ze af, waarbij ze de progressie van de ziekte observeerden vanaf slechts drie dagen nadat het zaadje was geplant tot aan negen maanden. Tijdens deze periode maakten ze een gedetailleerde kaart van waar de eiwitklonten verschenen en hoe ze groeiden. Om te begrijpen of deze verspreiding de fysieke bedrading van de hersenen volgde, gebruikten ze een computermodel gebaseerd op de bekende verbindingen tussen hersengebieden. Dit model diende als een nulmeting, die liet zien waar de ziekte heen zou gaan als deze uitsluitend langs de draden zou bewegen. Toen ze de werkelijke schade in de muizen vergeleken met de voorspellingen van het model, ontdekten ze dat sommige regio's veel kwetsbaarder waren dan de bedrading alleen kon verklaren.

Het team vroeg zich vervolgens af wat die specifieke regio's zo vatbaar maakte. Ze genereerden een uitgebreide atlas van genactiviteit over de gehele hersenen, waarbij ze keken naar welke genen aan of uit stonden in verschillende gebieden. Door de genactiviteit in de meest beschadigde regio's te matchen met de genactiviteit in de gezondere regio's, zochten ze naar een moleculaire handtekening van kwetsbaarheid. Ze ontdekten dat de meest kwetsbare gebieden een specifieke set actieve genen deelden, waarvan veel betrokken waren bij cellulaire programma's gerelateerd aan stress en structuur. Onder deze genen viel een specifieke familie van enzymen, bekend als kinasen, bijzonder op. Dit zijn moleculen die fungeren als schakelaars, die andere eiwitten aan- of uitzetten om te controleren hoe een cel zich gedraagt. De onderzoekers identificeerden een specifieke groep binnen deze familie, genaamd groep II p21-geactiveerde kinasen, als een waarschijnlijke drijfveer van de schade.

Om te testen of deze kinasen werkelijk verantwoordelijk waren voor de kwetsbaarheid, grepen de wetenschappers direct in. Ze gebruikten medicijnen om de activiteit van deze specifieke kinasen te blokkeren in in het laboratorium gekweekte neuronen. Wanneer de kinasen werden geremd, nam de vorming van alfa-synucleïneklonten aanzienlijk af en werden de zenuwcellen beschermd tegen afsterven. Cruciaal was dat deze bescherming ook standhield wanneer de behandeling werd gestart nadat het ziekteproces al was begonnen. De onderzoekers gingen vervolgens over naar levende muizen, waarbij ze hetzelfde medicijn toedienen nadat de pathologie was gezaaid. De behandeling onderdrukte succesvol de verspreiding van de eiwitklonten en verminderde het celverlies. Om te bevestigen dat het effect specifiek was voor deze enzymen, verwijderden ze ook de genen voor twee van deze kinasen, PAK5 en PAK6, uit de muizen. Zonder deze genen vertoonden de dieren een opmerkelijke vermindering in de accumulatie van het verkeerd gevouwen eiwit.

Deze bevindingen suggeren dat de ongelijke verspreiding van de ziekte van Parkinson niet alleen een kwestie is van het volgen van de verbindingen in de hersenen, maar sterk wordt beïnvloed door de interne machinerie van de cellen zelf. De studie legt een duidelijk verband tussen het grootschalige netwerk van de hersenen en de microscopische moleculaire processen die het lot van een cel bepalen. Door groep II p21-geactiveerde kinasen als sleutelregulatoren van deze kwetsbaarheid te identificeren, wijst het onderzoek op een nieuwe weg voor behandeling. Het suggereert dat het richten op deze specifieke enzymen een manier kan bieden om de progressie van de ziekte te vertragen of te stoppen, zelfs nadat deze is begonnen, door de cellen in de hersenen minder vatbaar te maken voor de toxische effecten van het verkeerd gevouwen eiwit.