Network analysis of α-synuclein pathology progression reveals p21-activated kinases as regulators of vulnerability

帕金森病被定义为大脑中一种缓慢且扩散性的衰退，这主要由一种被称为 α-突触核蛋白（alpha-synuclein）的蛋白质所驱动。当这种蛋白质发生错误折叠时，它会聚集在一起并堆积，从而损伤控制运动的神经细胞。多年来，科学家们已经了解到这些肿块并非随机出现；它们似乎沿着大脑的布线进行传播，从一个相连的区域移动到下一个区域。然而，一个令人困惑的不一致性依然存在。如果这种疾病纯粹是遵循大脑连接的问题，那么每一个与受损区域相连的区域都应该以同样的方式变得病变。但在现实中，一些大脑区域被这种堆积物摧毁了，而它们的邻近区域——尽管同样具有高度连接性——却相对保持健康。这种实际情况与布线预测之间的差距表明，细胞内部的某些因素使得某些区域比其他区域更加脆弱。

为了解开这个谜团，研究人员致力于精确绘制这种损伤是如何扩散的，并寻找决定哪些细胞存活、哪些细胞死亡的内部因素。他们首先通过将一颗错误折叠的 α-突触核蛋白“种子”引入健康小鼠的大脑中。然后他们进行观察，监测疾病从植入种子后的仅三天一直到九个月后的进展过程。在此期间，他们绘制了一张详细的地图，记录了蛋白质肿块出现在何处以及它们是如何增长的。为了了解这种扩散是否遵循大脑的物理布线，他们使用了一个基于已知大脑区域间连接关系的计算机模型。该模型作为一个基准，展示了如果疾病仅仅沿着导线移动时“应该”走向何方。当他们将小鼠中的实际损伤情况与模型的预测进行对比时，发现某些区域比仅靠布线所能解释的要脆弱得多。

随后，团队开始探究是什么让这些特定区域如此易感。他们生成了一份覆盖整个大脑的基因活性综合图谱，观察不同区域中哪些基因处于开启或关闭状态。通过将受损最严重区域的基因活性与较健康区域的基因活性进行匹配，他们寻找到了易感性的分子特征。他们发现，最脆弱的区域共享一组特定的活跃基因，其中许多基因涉及与压力和结构相关的细胞程序。在这些基因中，一类被称为激酶（kinases）的特定酶家族脱颖而出。这些分子就像开关一样，通过开启或关闭其他蛋白质来控制细胞的行为。研究人员确定了这一家族中的一个特定组别，即 II 型 p21 激活激酶（group II p21-activated kinases），并将其视为导致损伤的一个可能驱动因素。

为了测试这些激酶是否真的负责这种易感性，科学家们进行了直接干预。他们使用药物在实验室培养的神经元中抑制这些特定激酶的活性。当激酶受到抑制时，α-突触核蛋白肿块的形成显著减少，神经细胞也因此免于死亡。至关重要的是，即使在疾病进程已经开始后开始治疗，这种保护作用依然有效。研究人员随后转向活体小鼠实验，在病理过程被植入后对小鼠施用了同样的药物。治疗成功抑制了蛋白质肿块的扩散，并减少了细胞损失。为了证实这种效应是针对这些酶的特异性反应，他们还从小鼠体内移除了编码 PAK5 和 PAK6 这两种激酶的基因。在缺少这些基因的情况下，动物体内错误折叠蛋白质的堆积明显减少。

这些发现表明，帕金森病的这种不均匀扩散不仅仅是遵循大脑连接的问题，还深受细胞自身内部机制的影响。这项研究在脑部大规模网络与决定细胞命运的微观分子过程之间建立了明确的联系。通过确定 II 型 p21 激活激酶是这种易感性的关键调节因子，该研究指明了一条新的治疗路径。它表明，通过针对这些特定的酶，即使在疾病开始后，也有可能通过降低大脑细胞对错误折叠蛋白质毒性效应的敏感性，从而达到减缓或停止疾病进展的目的。