Network analysis of α-synuclein pathology progression reveals p21-activated kinases as regulators of vulnerability

パーキンソン病は、主にアルファシヌクレインと呼ばれるタンパク質によって引き起こされる、脳内の緩やかで広範な衰退として定義されます。このタンパク質が誤って折り畳まれると、互いに凝集して蓄積し、運動を制御する神経細胞に損傷を与えます。長年、科学者たちはこれらの凝集塊が無作為に現れるのではなく、脳の配線に沿って移動し、ある領域から隣接する領域へと次々に移動していることを理解してきました。しかし、不可解な矛盾が依然として残っています。もしこの疾患が純粋に脳の接続に従うだけの問題であれば、病変が生じた領域とつながっているすべての領域は、同様の形で病状を呈するはずです。しかし実際には、一部の脳領域は蓄積によって壊滅的な打撃を受ける一方で、同じくらい高度に接続されている隣接領域は比較的健康なまま保たれています。この「配線が予測するもの」と「実際に起きていること」との間の乖ことのギャップは、特定の領域を他の領域よりも脆弱にさせているものが、細胞内部に存在することを示唆しています。

この謎を解明するため、研究者たちは損傷がどのように広がるのかを正確にマッピングし、どの細胞が生き残り、どの細胞が死に至るかを決定づける内部要因を見つけ出すべく研究に着手しました。彼らはまず、健康なマウスの脳内に、誤って折り畳まれたアルファシヌクレインの種（シード）を導入することから始めました。そして、種を植え付けてからわずか3日後から9ヶ月間に至るまで、疾患の進行を観察しながら待ちました。この期間中、彼らはタンパク質の凝集塊がどこに出現し、どのように増殖したかについて詳細な地図を作成しました。この広がりが脳の物理的な配線に従っているかどうかを理解するために、彼らは脳領域間の既知の接続に基づくコンピュータモデルを使用しました。このモデルは、もし疾患が単に配線に沿って移動しているだけならば、どこに向かうはずかを示す基準（ベースライン）として機能しました。マウスにおける実際の損傷をモデルの予測と比較した結果、一部の領域は配線だけでは説明できないほど、はるかに脆弱であることが判明しました。

次にチームは、何がそれらの特定の領域をこれほどまでに感受性に富むものにしているのかを問い直しました。彼らは脳全体の遺伝子活動に関する包括的なアトラス（地図）を作成し、どの遺伝子が異なる領域でオンまたはオフになっているかを調査しました。最も損傷の激しい領域における遺伝子活動を、より健康な領域の遺伝子活動と照らし合わせることで、彼らは「脆弱性の分子シグネチャー」を探しました。その結果、最も脆弱な領域は、ストレスや構造に関連する細胞プログラムに関与する特定の活性遺伝子セットを共有していることが分かりました。これらの中でも、キナーゼとして知られる特定の酵素ファミリーが注目を集めました。これらは、細胞の振る舞いを制御するために他のタンパク質をオンまたはオフにするスイッチとして機能する分子です。研究者たちは、このファミリーの中の特定のグループである「グループII p21活性化キナーゼ」が、損傷の主要な要因である可能性が高いことを特定しました。

これらのキナーゼが本当に脆弱性の原因であるかどうかをテストするため、科学者たちは直接的な介入を行いました。彼らは、実験室で培養されたニューロンを用いて、これらの特定のキナーゼの活性を阻害する薬を使用しました。キナーゼを阻害すると、アルファシヌクレインの凝集塊の形成が著しく減少し、神経細胞は死から保護されました。極めて重要なことに、この保護効果は、疾患のプロセスがすでに始まってしまった後に治療を開始した場合でも維持されました。研究者たちは次に、生きたマウスを用い、病理が播種された後に同じ薬を投与しました。その治療は、タンパク質の凝集塊の広がりを抑制し、細胞の消失を減少させることに成功しました。この効果がこれらの酵素に特有のものであることを確認するため、彼らはマウスからPAK5とPAK6という2つのキナーゼの遺伝子を除去することにも試みました。これらの遺伝子がない状態では、動物たちは誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積が顕著に減少することを示しました。

これらの知見は、パーキンソン病の不均一な広がりは、単に脳の接続に従うだけでなく、細胞自身の内部機構によって強く影響されていることを示唆しています。本研究は、脳の大規模なネットワークと、細胞の運命を決定する微視的な分子プロセスとの間の明確なつながりを確立しました。グループII p21活性化キナーゼを脆弱性の鍵となる調節因子として特定したことで、この研究は新たな治療への道筋を示しています。これは、これらの特定の酵素を標的にすることで、たとえ疾患が始まった後であっても、誤って折り畳まれたタンパク質の毒性に対する脳細胞の感受性を下げることにより、疾患の進行を遅らせる、あるいは停止させる方法を提供できる可能性を示唆しています。