Network analysis of α-synuclein pathology progression reveals p21-activated kinases as regulators of vulnerability

Die Parkinson-Krankheit ist definiert durch einen langsamen, fortschreitenden Verfall im Gehirn, der maßgeblich durch ein Protein namens Alpha-Synuclein angetrieben wird. Wenn dieses Protein sich falsch faltet, verklumpt es und häuft sich an, was die Nervenzellen schädigt, die die Bewegung steuern. Jahrelang haben Wissenschaftler verstanden, dass diese Klumpen nicht zufällig auftreten; sie scheinen entlang der Verdrahtung des Gehirns zu wandern, von einer verbundenen Region zur nächsten. Dennoch bleibt eine rätselhafte Inkonsistenz bestehen. Wenn die Krankheit rein eine Frage des Befolgens der Verbindungen des Gehirns wäre, sollte jedes Gebiet, das mit einer kranken Region verbunden ist, auf die gleiche Weise erkranken. In der Realität werden einige Hirnareale durch die Ansammlung schwer geschädigt, während ihre Nachbarn, die ebenso gut vernetzt sind, relativ gesund bleiben. Diese Lücke zwischen dem, was die Verdrahtung vorhersagt, und dem, was tatsächlich geschieht, deutet darauf an, dass etwas innerhalb der Zellen selbst bestimmte Regionen anfälliger macht als andere.

Um dieses Rätsel zu lösen, setzten sich Forscher zum Ziel, genau zu kartieren, wie diese Schädigung sich ausbreitet, und um die internen Faktoren zu finden, die entscheiden, welche Zellen überleben und welche nicht. Sie begannen damit, einen Keim aus fehlgefaltetem Alpha-Synuclein in die Gehirne gesunder Mäuse einzuführen. Dann warteten sie und beobachteten den Verlauf der Krankheit von nur drei Tagen nach der Aussaat des Keims bis hin zu neun Monaten. Während dieser Zeit erstellten sie eine detaillierte Karte darüber, wo die Proteinklumpen auftauchten und wie sie wuchsen. Um zu verstehen, ob sich diese Ausbreitung der physischen Verdrahtung des Gehirns folgte, verwendeten sie ein Computermodell, das auf den bekannten Verbindungen zwischen den Hirnregionen basierte. Dieses Modell diente als Referenzwert und zeigte auf, wohin die Krankheit gehen sollte, wenn sie sich ausschließlich entlang der Leitungen bewegen würde. Als sie die tatsächlichen Schäden in den Mäusen mit den Vorhersagen des Modells verglichen, stellten sie fest, dass einige Regionen weitaus verwundbarer waren, als es die Verdrahtung allein erklären konnte.

Das Team fragte sich dann, was diese spezifischen Regionen so anfällig machte. Sie erstellten einen umfassenden Atlas der Genaktivität im gesamten Gehirn und untersuchten, welche Gene in verschiedenen Bereichen aktiviert oder deaktiviert waren. Durch den Abgleich der Genaktivität in den am stärksten geschädigten Regionen mit der Genaktivität in den gesünderen Regionen suchten sie nach einer molekularen Signatur der Verwundbarkeit. Sie fanden heraus, dass die verwundbarsten Gebiete eine spezifische Gruppe aktiver Gene teilten, von denen viele mit zellulären Programmen im Zusammenhang mit Stress und Struktur befasst waren. Unter diesen fiel eine bestimmte Familie von Enzymen bekannt, die Kinasen. Dies sind Moleküle, die wie Schalter fungieren und andere Proteine ein- oder ausschalten, um das Verhalten einer Zelle zu steuern. Die Forscher identifizierten eine spezifische Gruppe innerhalb dieser Familie, die sogenannten Gruppe-II-p21-aktivierten Kinasen, als wahrscheinlichen Treiber des Schadens.

Um zu testen, ob diese Kinasen tatsächlich für die Verwundbarkeit verantwortlich waren, griffen die Wissenschaftler direkt ein. Sie verwendeten Medikamente, um die Aktivität dieser spezifischen Kinasen in im Labor gezüchteten Neuronen zu blockieren. Als die Kinasen gehemmt wurden, nahm die Bildung von Alpha-Synuclein-Klumpen signifikant ab und die Nervenzellen wurden vor dem Absterben geschützt. Entscheidend war, dass dieser Schutz auch dann Bestand hatte, wenn die Behandlung erst nach Beginn des Krankheitsprozesses eingesetzt wurde. Die Forscher gingen dann zu lebenden Mäusen über, bei denen sie dasselbe Medikament nach der Aussaat der Pathologie verabreichten. Die Behandlung unterdrückte erfolgreich die Ausbreitung der Proteinklumpen und reduzierte den Zellverlust. Um zu bestäten, dass der Effekt spezifisch für diese Enzyme war, entfernten sie auch die Gene für zwei dieser Kinasen, PAK5 und PAK6, aus den Mäusen. Oh-ne diese Gene zeigten die Tiere eine deutliche Reduktion der Ansammlung des fehlgefalteten Proteins.

Diese Erkenntnisse legen nahe, dass die ungleichmäßige Ausbreitung der Parkinson-Krankheit nicht nur eine Frage des Befolgens der Verbindungen des Gehirns ist, sondern stark von der internen Maschinerie der Zellen selbst beeinflusst wird. Die Studie stellt eine klare Verbindung zwischen dem großräumigen Netzwerk des Gehirns und den mikroskopischen molekularen Prozessen her, die das Schicksal einer Zelle bestimmen. Durch die Identifizierung der Gruppe-II-p21-aktivierten Kinasen als Schlüsselregulatoren dieser Verwundbarkeit weist die Forschung auf einen neuen Weg für die Behandlung hin. Sie legt nahe, dass die gezielte Beeinflussung dieser spezifischen Enzyme ein Weg sein könnte, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen oder zu stoppen, indem man die Gehirnzellen weniger anfällig für die toxischen Auswirkungen des fehlgefalteten Proteins macht, selbst wenn die Krankheit bereits begonnen hat.