Network analysis of α-synuclein pathology progression reveals p21-activated kinases as regulators of vulnerability

파킨슨병은 주로 알파-시누클레인이라는 단백질에 의해 유발되는, 뇌의 느리고 확산되는 퇴행으로 정의됩니다. 이 단백질이 잘못 접히면 서로 뭉치고 축적되어 운동을 조절하는 신경 세포를 손상시킵니다. 수년 동안 과학자들은 이러한 덩어리들이 무작위로 나타나는 것이 아니라, 뇌의 배선을 따라 이동하며 하나의 연결된 영역에서 다음 영역으로 이동한다는 사실을 이해해 왔습니다. 그러나 한 가지 당혹스러운 불일치가 남아 있습니다. 만약 질병이 순수하게 뇌의 연결을 따르는 문제라면, 병든 영역과 연결된 모든 영역이 동일한 방식으로 병들어야 합니다. 하지만 실제로는 어떤 뇌 영역은 축적으로 인해 처참하게 파괴되는 반면, 그와 똑같이 잘 연결되어 있는 이웃 영역들은 비교적 건강한 상태를 유지합니다. 이처럼 뇌의 배선이 예측하는 바와 실제로 일어나는 현상 사이의 간극은, 세포 내부의 무언가가 특정 영역을 다른 곳보다 더 취약하게 만든다는 것을 시사합니다.

이 미스터리를 해결하기 위해 연구진은 손상이 정확히 어떻게 퍼져 나가는지 지도를 그리고, 어떤 세포가 생존하고 어떤 세포가 죽는지를 결정하는 내부 요인을 찾기 위해 착수했습니다. 그들은 먼저 건강한 생쥐의 뇌에 잘못 접힌 알파-시누클레인 씨앗을 주입했습니다. 그런 다음 씨앗을 심은 지 단 3일째부터 9개월에 이르기까지 질병의 진행 과정을 관찰하며 기다렸습니다. 이 기간 동안 그들은 단백질 덩어리가 어디에 나타나고 어떻게 성장하는지에 대한 상세한 지도를 만들었습니다. 이 확산이 뇌의 물리적 배선을 따르는지 이해하기 위해, 그들은 알려진 뇌 영역 간의 연결성을 바탕으로 한 컴퓨터 모델을 사용했습니다. 이 모델은 질병이 오직 전선을 따라 이동한다면 가야 할 곳을 보여주는 기준점 역할을 했습니다. 연구진이 생쥐에서 나타난 실제 손상을 모델의 예측값과 비교했을 때, 일부 영역은 배선만으로는 설명할 수 없을 정도로 훨씬 더 취약하다는 것을 발견했습니다.

연구팀은 무엇이 그 특정 영역들을 그토록 민감하게 만드는지 질문을 던졌습니다. 그들은 뇌 전체의 유전자 활동에 대한 포괄적인 지도를 생성하여, 서로 다른 영역에서 어떤 유전자가 켜지거나 꺼지는지를 조사했습니다. 가장 손상된 영역의 유전자 활동을 상대적으로 건강한 영역의 유전자 활동과 대조함으로써, 그들은 취약성의 분자적 특징을 찾고자 했습니다. 그들은 가장 취약한 영역들이 스트레스 및 구조와 관련된 세포 프로그램에 관여하는 특정 유전자 세트를 공유하고 있다는 것을 발견했습니다. 이 중에서도 키나아제(kinases)라고 알려진 특정 효소 가족이 눈에 띄었습니다. 키나아제는 세포가 어떻게 행동할지를 제어하기 위해 다른 단백질을 켜거나 끄는 스위치 역할을 하는 분자입니다. 연구진은 이 가족 중에서도 'group II p21-activated kinases'라고 불리는 특정 그룹이 손상의 주요 동력일 가능성이 높다는 것을 식별했습니다.

이 키나아제들이 정말로 취약성에 책임이 있는지 테스트하기 위해, 과학자들은 직접 개입했습니다. 그들은 실험실에서 배양된 뉴런에서 이 특정 키나아제들의 활성을 차단하는 약물을 사용했습니다. 키나아제가 억제되었을 때, 알파-시누클레인 덩어리의 형성은 현저히 감소했으며 신경 세포는 죽음으로부터 보호되었습니다. 결정적으로, 이러한 보호 효과는 질병 과정이 이미 시작된 이후에 치료를 시작했을 때도 유효했습니다. 연구진은 살아있는 생쥐로 넘어가, 병리 현상이 씨앗처럼 심어진 후에 동일한 약물을 투여했습니다. 치료는 단백질 덩어리의 확산을 성공적으로 억제했고 세포 손실을 줄였습니다. 이 효과가 해당 효소들에 특이적인 것임을 확인하기 위해, 그들은 또한 생쥐에서 두 가지 키나아제인 PAK5와 PAK6의 유전자를 제거했습니다. 이 유전자들이 없었을 때, 동물들은 잘못 접힌 단백질의 축적이 눈에 띄게 감소하는 모습을 보였습니다.

이러한 발견은 파킨슨병의 불균등한 확산이 단순히 뇌의 연결을 따르는 문제가 아니라, 세포 자체의 내부 기제에 의해 크게 영향을 받는다는 것을 시사합니다. 이 연구는 뇌의 대규모 네트워크와 세포의 운명을 결정하는 미세한 분자 과정 사이의 명확한 연결 고리를 확립했습니다. group II p21-activated kinases를 핵심적인 취약성 조절자로 식별함으로써, 이 연구는 새로운 치료 경로를 제시합니다. 이는 이 특정 효소들을 표적으로 삼는 것이, 잘못 접힌 단백질의 독성 효과에 대해 뇌 세포를 덜 민감하게 만듦으로써 질병이 이미 시작된 후에도 그 진행을 늦추거나 멈출 수 있는 방법을 제공할 수 있음을 시사합니다.