Modeling circadian rhythm splitting under chronic light and the asymmetric transition kinetics between lighting conditions

Ogni creatura vivente, dal più piccolo topo all'essere umano, porta con sé un orologio interno che ticchetta con un ritmo di circa ventiquattro ore. Questo cronometrista biologico, noto come ritmo circadiano, detta quando dormiamo, quando mangiamo e quando i nostri corpi sono più vigili. Nei mammiferi, questo orologio maestro è situato in una minuscola struttura a coppie, situata in profondità nel cervello, chiamata nucleo soprachiasmatico, o SCN. In condizioni normali, con il sole che sorge e tramonta ogni giorno, le due metà di questa struttura lavorano in perfetta unione, inviando un segnale singolo e coordinato al resto del corpo per mantenere un ciclo quotidiano costante. Tuttavia, quando gli animali sono esposti a una luce costante e incessante per settimane o mesi, accade qualcosa di strano: il loro singolo periodo di attività si divide in due distinti momenti, separati da circa dodici ore. L'animale inizia ad agire come se avesse due giorni e due notti all'interno di un unico ciclo di ventiquattro ore. Per decenni, gli scienziati hanno osservato questo fenomeno, noto come "scissione", in molte specie, eppure il meccanismo preciso che causa la frattura del proprio cronometraggio cerebrale è rimasto un mistero.

Uno studio recente condotto dai ricercatori Alexander Goltsev e José Mendes offre una spiegazione dettagliata di questo comportamento enigmatico, suggerendo che la scissione non sia un malfunzionamento, ma una sofisticata riorganizzazione di come le due metà del cervello comunicano tra loro. Gli scienziati hanno costruito un modello informatico dell'SCN per simulare come i suoi neuroni interagiscono in diverse condizioni di luce. Hanno trattato la struttura cerebrale come due lobi, sinistro e destro, ciascuno contenente due gruppi distinti di cellule: un nucleo ventrale e una zona corticale dorsale. Nell'oscurità, questi gruppi comunicano tra loro utilizzando segnali chimici che incoraggiano l'agire congiunto, mantenendo l'intero sistema sincronizzato. I ricercatori propongono che quando un animale è immerso in una luce costante, la natura chimica di questi segnali si ribalta. Invece di incoraggiare l'unità, i segoli iniziano a spingere i gruppi l'uno lontano dall'altro, costringendo i lati sinistro e destro del cervello a oscillare in fasi opposte. Un lato diventa attivo mentre l'altro riposa, e poi scambiano i ruoli dodici ore dopo. Poiché le regioni corticali del cervello sono responsabili dell'invio dei segnali temporali al resto del corpo, questo scambio continuo crea i due picchi separati di attività osservati negli animali in fase di scissione.

La chiave di questo "flip-flop" risiede in un interruttore microscopico all'interno dei neuroni che controlla come essi rispondono a un comune neurotrasmettitore chiamato GABA. Normalmente, il GABA agisce come un freno, calmando i neuroni. Tuttavia, l'effetto del GABA dipende dall'equilibrio di specifiche proteine trasportatrici di sali sulla superficie della cellula. Nell'oscurità, queste proteine sono disposte in modo che il GABA agisca come uno stimolante, aiutando le due metà del cervello a sincronizzarsi. Sotto una luce costante, l'espressione di queste proteine cambia nel tempo, alterando la chimica interna della cellula. Questo cambiamento trasforma il GABA da stimolante a soppressore. I ricercatori suggeriscono che questo cambiamento di polarità chimica sia ciò che causa l'inversione delle connessioni tra i lobi cerebrali, trasformando una relazione cooperativa in una competitiva, dove i due lati combattono per la dominanza, dando origine al ritmo scisso.

Per testare questa idea, il team ha simulato il comportamento dell'SCN in varie condizioni. Quando hanno impostato il modello per mimare l'oscurità costante, i due lobi si sincronizzavano perfettamente, producendo un ritmo singolo e costante. Quando hanno introdotto i cambiamenti chimici indotti dalla luce, il modello si scindeva spontaneamente, con i lobi sinistro e destro che si muovevano in direzioni opposte. La simulazione ha mostrato che questo stato di scissione produce due picchi di attività esattamente dodici ore distanti, corrispondendo alle osservazioni del mondo reale. Il modello ha anche riprodotto ciò che accade quando una metà del cervello viene danneggiata. Negli esperimenti in cui un lobo dell'SCN viene distrutto, il ritmo scisso scompare e il lobo sano rimanente prende il sopravvento, riportando l'animale a un ciclo quotidiano singolo e unificato. Il modello informatico ha rispecchiato questo risultato, mostrando che senza il lobo opposto con cui competere, il lato rimanente si stabilizza in un normale ritmo a singolo episodio. Ciò conferma che lo stato di scissione è il risultato dell'interazione tra i due lobi, non un difetto all'interno di un singolo lobo.

Uno degli aspetti più intriganti del ritmo scisso è quanto tempo occorra per apparire e quanto velocemente scompaia. Quando un animale viene spostato in luce costante, può essere necessario da trenta a oltre cento giorni affinché il ritmo si scinda. Eppure, se l'animale viene riportato al buio, la scissione svanisce in soli pochi giorni. Se l'animale viene poi riportato in luce costante, la scissione riappare molto più velocemente rispetto alla prima volta. I ricercatori hanno incorporato il lento processo biologico del cambiamento delle proteine trasportatrici di sali nel loro modello per spiegare questo ritardo. Hanno scoperto che il tempo necessario affinché queste proteine si accumulino o si degradino naturalmente spiega la lenta insorgenza della scissione e il rapido recupero. Il modello suggerisce che il sistema possieda una sorta di inerzia; richiede molto tempo affinché l'ambiente chimico cambi abbastanza da ribaltare l'interruttore, ma una volta che l'interruttore è stato ribaltato, il sistema può tornare indietro rapidamente quando la luce viene rimossa. Questa asimmetria cinetica, in cui il percorso verso la scissione è lento ma il percorso di ritorno è veloce, è una conseguenza diretta di come le cellule gestiscono la loro chimica interna.

Lo studio ha esplorato anche la tempistica specifica della scissione. Nello stato di scissione, anche le regioni del nucleo e della zona corticale all'interno di ogni singolo lobo sono leggermente fuori fase l'una dall'altra, ma l'effetto più drammatico è l'opposizione tra i lobi sinistro e destro. Il modello ha mostrato che le regioni corticali, che controllano il comportamento corporeo, inviano segnali esattamente dodici ore distanti tra loro. Ciò significa che mentre il lato sinistro del cervello sta segnalando "giorno", il lato destro sta segnalando "notte", e viceversa. La combinazione di questi due segnali opposti crea il modello di attività a doppio picco osservato nell'animale. I ricercatori hanno notato che questo stato di scissione è stabile e auto-sostenuto finché continua la luce costante, ma è fragile: rimuovere la luce o danneggiare un lobo ripristina immediatamente il ritmo singolo e unificato.

Questo lavoro fornisce una spiegazione biofisica concreta per un fenomeno che è stato osservato per oltre sessanta anni. Collegando il comportamento macroscopico dell'animale ai cambiamenti microscopici nel trasporto salino all'interno dei singoli neuroni, i ricercatori hanno unito i puntini tra luce, chimica e cronometraggio. Suggeriscono che il cervello non si limiti a rompersi sotto la luce costante, ma si adatti riconfigurando la sua rete di comunicazione interna. Il passaggio da una modalità cooperativa ed eccitatoria a una competitiva e inibitoria permette alle due metà del cervello di mantenere i propri ritmi pur evitando che collassino in un segnale singolo e caotico. Sebbene il modello sia una simulazione e si basi su ipotesi sul comportamento di certe proteine, esso si allinea strettamente con i dati sperimentali di ratti e topi, offrendo un quadro convincente per comprendere come l'orologio maestro del cervello possa essere così flessibile. Le scoperte evidenziano la plasticità del sistema circadiano, dimostrando che il nostro cronometraggio interno non è una macchina rigida, ma una rete dinamica capace di una profonda riorganizzazione in risposta all'ambiente.