Modeling circadian rhythm splitting under chronic light and the asymmetric transition kinetics between lighting conditions

Elk levend wezen, van het kleinste muisje tot de mens, draagt een interne klok met zich die tikt met een ritme van ongeveer vierentwintig uur. Deze biologische tijdhouder, bekend als het circadiaans ritme, bepaalt wanneer we slapen, wanneer we eten en wanneer ons lichaam het meest alert is. Bij zoogdieren bevindt deze centrale klok zich in een piepkleine, gepaarde structuur diep in de hersenen, de suprachiasmatische nucleus, of SCN. Onder normale omstandigheden, met de opkomst en ondergang van de zon elke dag, werken de twee helften van deze structuur in perfecte unie en sturen ze één gecoördineerd signaal naar de rest van het lichaam om een stabiele dagelijkse cyclus te handhaven. Echter, wanneer dieren gedurende weken of maanden worden blootgesteld aan constant, onophoudelijk licht, gebeurt er iets vreemds: hun enkele dagelijkse activiteitsperiode splitst zich in twee afzonderlijke perioden, gescheiden door ongeveer twaalf uur. Het dier begint te handelen alsof het twee dagen en twee nachten heeft binnen een enkele cyclus van vierentwintig uur. Decennialang hebben wetenschappers dit fenomeen, bekend als "splitting" (splitsing), bij veel soorten waargenomen, maar het precieze mechanisme dat ervoor zorgt dat de hersenen hun eigen tijdhouding breken, bleef een mysterie.

Een nieuwe studie door onderzoekers Alexander Goltsev en José Mendes biedt een gedetailleerde verklaring voor dit verwarrende gedrag, waarbij zij suggereren dat de splitsing geen defect is, maar een verfijnde reorganisatie van hoe de twee helften van de hersenen met elkaar communiceren. De wetenschappers bouwden een computermodel van de SCN om te simuleren hoe hun neuronen interageren onder verschillende lichtomstandigheden. Ze behandelden de hersenstructuur als twee lobben, links en rechts, die elk twee verschillende groepen cellen bevatten: een ventrale kern en een dorsale schil. In het donker communiceren deze groepen met elkaar via chemische signalen die hen aanmoedigen om samen te werken, waardoor het hele systeem gesynchroniseerd blijft. De onderzoekers stellen voor dat wanneer een dier wordt ondergedompeld in constant licht, de chemische aard van deze signalen omdraait. In plaats van eenheid te stimuleren, beginnen de signalen de groepen uit elkaar te duwen, waardoor de linker- en rechterhelft van de hersenen in tegenovergestelde fasen gaan oscilleren. De ene kant wordt actief terwijl de andere rust, en vervolgens wisselen ze twaalf uur later van rol. Omdat de schilregio's van de hersenen verantwoordelijk zijn voor het verzenden van tijdsignalen naar de rest van het lichaam, creëert dit heen en weer schakelen van twee afzonderlijke pieken van activiteit bij de gesplitste dieren.

De sleutel tot deze flip-flop ligt in een microscopische schakelaar binnen de neuronen die controleert hoe ze reageren op een gemeenschappelijke neurotransmitter genaamd GABA. Normaal gesproken werkt GABA als een rem die neuronen kalmeert. De werking van GABA hangt echter af van de balans van specifieke zouttransporterende eiwitten op het oppervlak van de cel. In het donker zijn deze eiwitten zo gerangschikt dat GABA als een stimulant werkt, wat de twee helften van de hersenen helpt te synchroniseren. Onder constant licht verandert de expressie van deze eiwitten in de loop van de tijd, wat de interne chemie van de cel verandert. Deze verschuiving verandert GABA van een stimulant in een onderdrukker. De onderzoekers suggereren dat deze verandering in chemische polariteit is wat de verbindingen tussen de hersenlobben doet omkeren, waardoor een coöperatieve relatie verandert in een competitieve relatie waarbij de twee zijden strijden om dominantie, wat resulteert in het gesplitste ritme.

Om dit idee te testen, simuleerde het team het gedrag van de SCN onder verschillende omstandigheden. Wanneer ze het model instelden om constante duisternis na te bootsen, synchroniseerden de twee lobben perfect en produceerden ze een enkel, stabiel ritme. Wanneer ze de lichtgeïnduceerde chemische veranderingen introduceerden, splitste het model zich spontaan, waarbij de linker- en rechterlob in tegengestelde richtingen bewogen. De simulatie liet zien dat deze gesplitste staat twee activiteitspieken produceert die precies twaalf uur uit elkaar liggen, wat overeenkomt met waarnemingen in de echte wereld. Het model reproduceerde ook wat er gebeurt wanneer één helft van de hersenen beschadigd is. In experimenten waarbij één lob van de SCN wordt vernietigd, verdwijnt het gesplitste ritme en neemt de resterende gezonde lob het over, waardoor het dier terugkeert naar een enkele, verenigde dagelijkse cyclus. Het computermodel weerspiegelde dit resultaat, waarbij het liet zien dat zonder de tegengestelde lob om mee te concurreren, de resterende zijde stabiliseert in een normaal, enkelvoudig ritme. Dit bevestigt dat de gesplitste staat een gevolg is van de interactie tussen de twee lobben, en niet een defect binnen een enkele lob.

Een van de meest intrigerende aspecten van het gesplitste ritme is hoe lang het duurt voordat het verschijnt en hoe snel het verdwijnt. Wanneer een dier voor het eerst naar constant licht wordt verplaatst, kan het dertig tot meer dan honderd dagen duren voordat het ritme splitst. Toch, als het dier wordt teruggebracht naar de duisternis, verdwijnt de splitsing in slechts enkele dagen. Als het dier vervolgens weer naar constant licht wordt gebracht, verschijnt de splitsing veel sneller dan de eerste keer. De onderzoekers verwerkten het trage, biologische proces van het veranderen van de zouttransporterende eiwitten in hun model om deze vertraging te verklaren. Ze ontdekten dat de tijd die nodig is om deze eiwitten op te bouwen of af te breken, van nature de langzame aanloop naar de splitsing en het snelle herstel verklaart. Het model suggereert dat het systeem een soort traagheid bezit; het duurt lang voordat de chemische omgeving genoeg verschuift om de schakelaar om te zetten, maar zodra de schakelaar is omgezet, kan het systeem snel terugkeren wanneer het licht wordt verwijderd. Deze kinetische asymmetrie, waarbij de weg naar de splitsing traag is maar de weg terug snel, is een direct gevolg van hoe de cellen hun interne chemie beheren.

De studie onderzocht ook de specifieke timing van de splitsing. In de gesplitste staat zijn de kern- en schilregio's binnen elke individuele lob ook enigszins uit de pas gelopen, maar het meest dramatische effect is de oppositie tussen de linker- en rechterhelft. Het model toonde aan dat de schilregio's, die het gedrag van het lichaam aansturen, signalen sturen die precies twaalf uur uit elkaar liggen. Dit betekent dat terwijl de linkerkant van de hersenen "dag" signaleert, de rechterkant "nacht" signaleert, en vice versa. De combinatie van deze twee tegengestelde signalen creëert het dubbel gepeakte activiteitspatroon dat bij het dier wordt waargenomen. De onderzoekers merkten op dat deze gesplitste staat stabiel en zelfvoorzienend is zolang het constante licht voortduurt, maar dat het fragiel is; het verwijderen van het licht of het beschadigen van één lob herstelt onmiddellijk het enkele, verenigde ritme.

Dit werk biedt een concrete, biofysische verklaring voor een fenomeen dat al meer dan zestig jaar wordt waargenomen. Door het macroscopische gedrag van het dier te koppelen aan de microscopische veranderingen in het zouttransport binnen individuele neuronen, hebben de onderzoekers de verbanden gelegd tussen licht, chemie en tijdhouding. Zij suggereren dat de hersenen niet simpelweg falen onder constant licht, maar eerder adapteren door hun interne communicatienetwerk te herconfigureren. De verschuiving van een coöperatieve, exciterende modus naar een competitieve, inhiberende modus stelt de twee helften van de hersenen in staat om hun eigen ritmes te behouden terwijl ze voorkomen dat ze instorten tot een enkel, chaotisch signaal. Hoewel het model een simulatie is en steunt op aannames over hoe bepaalde eiwitten zich gedragen, komt het nauw overeen met experimentele gegevens van ratten en muizen, en biedt het een overtuigend kader voor het begrijpen van hoe de centrale klok van de hersenen zo flexibel kan zijn. De bevindingen benadrukken de plasticiteit van het circadiaanse systeem, waarmee wordt aangetoond dat onze interne tijdhouding geen rigide machine is, maar een dynamisch netwerk dat in staat is tot diepgaande reorganisatie als reactie op de omgeving.