Modeling circadian rhythm splitting under chronic light and the asymmetric transition kinetics between lighting conditions

Cada criatura viva, desde el ratón más pequeño hasta el ser humano, porta un reloj interno que late con un ritmo de aproximadamente veinticuatro horas. Este cronómetro biológico, conocido como ritmo circadiano, dicta cuándo dormimos, cuándo comemos y cuándo nuestros cuerpos están más alerta. En los mamíferos, este reloj maestro se localiza en una estructura diminuta y pareada en lo profundo del cerebro llamada núcleo supraquiasmático, o NSQ. Bajo condiciones normales, con el sol saliendo y poniéndose cada día, las dos mitades de esta estructura trabajan en perfecta armonía, enviando una señal única y coordinada al resto del cuerpo para mantener un ciclo diario constante. Sin embargo, cuando los animales son expuestos a una luz constante e incesante durante semanas o meses, algo extraño sucede: su periodo único de actividad diaria se divide en dos periodos distintos, separados por unas doce horas. El animal comienza a actuar como si tuviera dos días y dos noches dentro de un solo ciclo de veinticuatro horas. Durante décadas, los científicos han observado este fenómeno, conocido como "división" (splitting), en muchas especies, aunque el mecanismo preciso que causa que el cerebro fracture su propio control del tiempo ha permanecido siendo un misterio.

Un nuevo estudio de los investigadores Alexander Goltsev y José Mendes ofrece una explicación detallada para este comportamiento desconcertante, sugiriendo que la división no es un mal funcionamiento, sino una reorganización sofisticada de cómo se comunican las dos mitades del cerebro. Los científicos construyeron un modelo computacional del NSQ para simular cómo interactúan sus neuronas bajo diferentes condiciones de iluminación. Trataron la estructura cerebral como dos lóbulos, izquierdo y derecho, cada uno conteniendo dos grupos distintos de células: un núcleo ventral y una corteza dorsal. En la oscuridad, estos grupos se comunican entre sí mediante señales químicas que fomentan que actúen juntos, manteniendo todo el sistema sincronizado. Los investigadores proponen que cuando un animal es bañado en luz constante, la naturaleza química de estas señales cambia. En lugar de fomentar la unidad, las señales comienzan a separar a los grupos, obligando a los lados izquierdo y derecho del cerebro a oscilar en fases opuestas. Un lado se vuelve activo mientras el otro descansa, y luego intercambian roles doce horas después. Debido a que las regiones de la corteza del cerebro son responsables de enviar señales de tiempo al resto del cuerpo, este intercambio de ida y vuelta crea los dos picos de actividad observados en los animales con la división.

La clave de este cambio de polaridad reside en un interruptor microscópico dentro de las neuronas que controla cómo responden a un neurotransmisor común llamado GABA. Normalmente, el GABA actúa como un freno, calmando a las neuronas. Sin embargo, el efecto del GABA depende del equilibrio de proteínas específicas de transporte de sal en la superficie de la célula. En la oscuridad, estas proteínas están dispuestas de tal manera que el GABA actúa como un estimulante, ayudando a las dos mitades del cerebro a sincronizarse. Bajo luz constante, la expresión de estas proteínas cambia con el tiempo, alterando la química interna de la célula. Este cambio convierte al GABA de un estimulante en un supresor. Los investigadores sugieren que este cambio en la polaridad química es lo que causa que las conexiones entre los lóbulos cerebrales se reviertan, convirtiendo una relación cooperativa en una competitiva donde los dos lados luchan por el dominio, resultando en el ritmo dividido.

Para probar esta idea, el equipo simuló el comportamiento del NSQ bajo diversas condiciones. Cuando configuraron el modelo para imitar la oscuridad constante, los dos lóbulos se sincronizaron perfectamente, produciendo un ritmo único y constante. Cuando introdujeron los cambios químicos inducidos por la luz, el modelo se dividió espontáneamente, con los lóbulos izquierdo y derecho moviéndose en direcciones opuestas. La simulación mostró que este estado de división produce dos picos de actividad exactamente a doce horas de distancia, coincidiendo con las observaciones del mundo real. El modelo también reprodujo lo que sucede cuando una mitad del cerebro es dañada. En experimentos donde se destruye un lóbulo del NSQ, el ritmo dividido desaparece, y el lóbulo sano restante toma el control, devolviendo al animal a un ciclo diario único y unificado. El modelo computacional reflejó este resultado, mostrando que sin el lóbulo opuesto con el cual competir, el lado restante se estabiliza en un ritmo normal de un solo periodo. Esto confirma que el estado de división es el resultado de la interacción entre los dos lóbulos, no un defecto dentro de un solo lóbulo.

Uno de los aspectos más intrigantes del ritmo dividido es cuánto tiempo tarda en aparecer y qué tan rápido desaparece. Cuando un animal es trasladado por primera vez a la luz constante, puede tomar desde treinta hasta más de cien días para que el ritmo se divida. Sin embargo, si el animal regresa a la oscuridad, la división desaparece en solo unos pocos días. Si el animal regresa entonces a la luz constante, la división reaparece mucho más rápido que la primera vez. Los investigadores incorporaron el proceso biológico lento de cambio de las proteínas de transporte de sal en su modelo para explicar este retraso. Encontraron que el tiempo que tardan estas proteínas en acumularse o degradarse naturalmente explica la lenta aparición de la división y la rápida recuperación. El modelo sugiere que el sistema tiene una especie de inercia; toma mucho tiempo para que el entorno químico cambie lo suficiente como para accionar el interruptor, pero una vez que el interruptor se activa, el sistema puede revertirse rápidamente cuando se elimina la luz. Esta asimetría cinética, donde el camino hacia la división es lento pero el camino de regreso es rápido, es una consecuencia directa de cómo las células gestionan su química interna.

El estudio también exploró la sincronización específica de la división. En el estado dividido, las regiones del núcleo y la corteza dentro de cada lóbulo individual también están ligeramente desfasadas entre sí, pero el efecto más dramático es la oposición entre los lóbulos izquierdo y derecho. El modelo mostró que las regiones de la corteza, que controlan el comportamiento del cuerpo, envían señales que están exactamente doce horas separadas. Esto significa que, mientras el lado izquierdo del cerebro está señalando "día", el lado derecho está señalando "noche", y viceversa. La combinación de estos dos impulsos opuestos crea el patrón de actividad de doble pico observado en el comportamiento del animal. Los investigadores señalaron que este estado de división es estable y autosustentable mientras la luz constante continúe, pero es frágil; eliminar la luz o dañar un lóbulo restaura inmediatamente el ritmo único y unificado.

Este trabajo proporciona una explicación biofísica concreta para un fenómeno que ha sido observado durante más de sesenta años. Al vincular el comportamiento macroscópico del animal con los cambios microscópicos en el transporte de sales dentro de las neuronas individuales, los investigadores han conectado los puntos entre la luz, la química y la cronometría. Sugieren que el cerebro no simplemente se rompe bajo la luz constante, sino que se adapta reconfigurando su red de comunicación interna. El cambio de un modo excitatorio y cooperativo a uno inhibitorio y competitivo permite que las dos mitades del cerebro mantengan sus propios ritmos mientras evitan colapsar en una señal única y caótica. Aunque el modelo es una simulación y se basa en suposiciones sobre cómo se comportan ciertas proteínas, se alinea estrechamente con los datos experimentales de ratas y ratones, ofreciendo un marco convincente para comprender cómo el reloj maestro del cerebro puede ser tan flexible. Los hallazgos resaltan la plasticidad del sistema circadiano, demostrando que nuestra cronometría interna no es una máquina rígida, sino una red dinámica capaz de una profunda reorganización en respuesta al entorno.