Modeling circadian rhythm splitting under chronic light and the asymmetric transition kinetics between lighting conditions

Jedes Lebewesen, vom kleinsten Mäuschen bis zum Menschen, trägt eine innere Uhr in sich, die mit einem Rhythmus von etwa vierundzwanzig Stunden tickt. Dieser biologische Zeitgeber, bekannt als circadianer Rhythmus, bestimmt, wann wir schlafen, wann wir essen und wann unser Körper am wachsten ist. Bei Säugetierenen befindet sich diese Master-Uhr in einer winzigen, paarigen Struktur tief im Gehirn, dem Nucleus suprachiasmaticus oder SCN. Unter normalen Bedingungen, wenn die Sonne jeden Tag auf- und untergeht, arbeiten die beiden Hälften dieser Struktur in perfekter Harmonie zusammen und senden ein einzelnes, koordiniertes Signal an den Rest des Körpers, um einen stetigen täglichen Zyklus aufrechtzuerhalten. Wenn Tiere jedoch über Wochen oder Monate hinweg ständigem, ununterbrochenem Licht ausgesetzt sind, geschieht etwas Seltsames: Ihr einzelner täglicher Aktivitätszeitraum spaltet sich in zwei getrennte Phasen auf, die etwa zwölf Stunden auseinanderliegen. Das Tier beginnt so zu agieren, als hätte es zwei Tage und zwei Nächte innerhalb eines einzigen vierundzwanzigstündigen Zyklus. Jahrzehntelang haben Wissenschaftler dieses Phänomen, das als „Splitting“ bezeichnet wird, bei vielen Arten beobachtet, doch der genaue Mechanismus, der das Gehirn dazu bringt, seinen eigenen Zeitgeber zu fragmentieren, blieb ein Rätsel.

Eine neue Studie der Forscher Alexander Goltsev und José Mendes bietet eine detaillierte Erklärung für dieses rätselhafte Verhalten und legt nahe, dass die Spaltung keine Fehlfunktion ist, sondern eine ausgeklügelte Reorganisation der Art und Weise, wie die beiden Gehirnhälften miteinander kommunizieren. Die Wissenschaftler erstellten ein Computermodell des SCN, um zu simulieren, wie seine Neuronen unter verschiedenen Lichtbedingungen interagieren. Sie behandelten die Hirnstruktur als zwei Lappen, links und rechts, die jeweils aus zwei unterschiedlichen Zellgruppen bestehen: einem ventralen Kern und einer dorsalen Schale. In der Dunkelheit kommunizieren diese Gruppen mittels chemischer Signale miteinander, die sie dazu ermutigen, gemeinsam zu agieren und das gesamte System zu synchronisieren. Die Forscher schlagen vor, dass sich die chemische Natur dieser Signale ändert, wenn ein Tier ständigem Licht ausgesetzt ist. Anstatt Einheit zu fördern, beginnen die Signale die Gruppen auseinanderzutreiben und zwingen die linke und die rechte Gehirnhälfte dazu, in entgegengesetzten Phasen zu oszillieren. Eine Seite wird aktiv, während die andere ruht, und zwölf Stunden später tauschen sie die Rollen. Da die Schalenregionen des Gehirns für das Senden von Zeitsignalen an den Rest des Körpers verantwortlich sind, erzeugt dieses Hin-und-Her-Wechseln die zwei separaten Aktivitätsspitzen, die bei gespaltenen Tieren beobachtet werden.

Der Schlüssel zu diesem Hin-und-Her-Wechsel liegt in einem mikroskopischen Schalter innerhalb der Neuronen, der steuert, wie sie auf einen gemeinsamen Neurotransmitter namens GABA reagieren. Normalerweise wirkt GABA wie eine Bremse, die die Neuronen beruhigt. Der Effekt von GABA hängt jedoch vom Gleichgewicht spezifischer Salztransportproteine auf der Zelloberfläche ab. In der Dunkelheit sind diese Proteine so angeordnet, dass GABA als Stimulans wirkt und den beiden Gehirnhälften hilft, sich zu synchronisieren. Unter ständigem Licht ändert sich die Expression dieser Proteine im Laufe der Zeit, was die interne Chemie der Zelle verändert. Diese Verschiebung verwandelt GABA von einem Stimulans in einen Suppressor. Die Forscher vermuten, dass diese Änderung der chemischen Polarität die Ursache dafür ist, dass sich die Verbindungen zwischen den Gehirnlappen umkehren und eine kooperative Beziehung in eine kompetitive Beziehung verwandelt, in der die beiden Seiten um die Vorherrschaft kämpfen, was zum gespaltenen Rhythmus führt.

Um diese Idee zu testen, simuliatierte das Team das Verhalten des SCN unter verschiedenen Bedingungen. Als sie das Modell so einstellten, dass es die ständige Dunkelheit nachahmte, synchronisierten sich die beiden Lappen perfekt und erzeugten einen einzelnen, stetigen Rhythmus. Als sie die lichtinduzierten chemischen Veränderungen einführten, spaltete sich das Modell spontan auf, wobei die linke und die rechte Lappen in entgegengesetzte Richtungen liefen. Die Simulation zeigte, dass dieser gespaltene Zustand zwei Aktivitätsspitzen genau zwölf Stunden auseinander erzeugt, was den Beobachtungen in der realen Welt entspricht. Das Modell reproduzierte auch das, was passiert, wenn eine Gehirnhälfte beschädigt wird. In Experimenten, bei denen ein Lappen des SCN zerstört wurde, verschwand der gesplitterte Rient und der verbleibende gesunde Lappen übernahm die Kontrolle, wodurch das Tier zu einem einzigen, einheitlichen Tageszyklus zurückkehrte. Das Computermodell spiegelte dieses Ergebnis wider und zeigte, dass ohne den gegenüberliegenden Lappen, mit dem es konkurrieren könnte, der verbleibende Teil zu einem normalen, einphasigen Rhythmus stabilisiert wird. Dies bestätigt, dass der gespaltene Zustand ein Resultat der Interaktion zwischen den beiden Lappen ist und kein Defekt innerhalb eines einzelnen Lappens.

Einer der faszinierendsten Aspekte des gespaltenen Rhythmus ist, wie lange es dauert, bis er auftritt, und wie schnell er verschwindet. Wenn ein Tier erstmals in konstantes Licht versetzt wird, kann es dreißig bis über hundert Tage dauern, bis der Rhythmus sich spaltet. Doch wenn das Tier in die Dunkelheit zurückgebracht wird, verschwindet die Spaltung in nur wenigen Tagen. Wenn das Tier dann erneut in konstantes Licht gebracht wird, tritt die Spaltung viel schneller auf als beim ersten Mal. Die Forscher bauten den langsamen biologischen Prozess der Veränderung der Salztransportproteine in ihr Modell ein, um diese Verzögerung zu erklären. Sie fanden heraus, dass die Zeit, die diese Proteine benötigen, um sich aufzubauen oder abzubauen, natürlich die langsame Entstehung der Spaltung und die schnelle Erholung erklärt. Das Modell legt nahe, dass das System eine Art Trägheit besitzt; es dauert lange, bis sich das chemische Milieu so weit verschoben hat, dass der Schalter umgelegt wird, aber sobald der Schalter umgelegt ist, kann das System bei Entfernung des Lichts schnell wieder in den Normalzustand zurückkehren. Diese kinetische Asymmetrie, bei der der Weg zur Spaltung langsam, aber der Weg zurück schnell ist, ist eine direkte Folge dessen, wie die Zellen ihre interne Chemie verwalten.

Die Studie untersuchte auch das spezifische Timing der Spaltung. Im gespaltenen Zustand sind auch die Kern- und Schalenregionen innerhalb jedes einzelnen Lappens leicht aus dem Takt, aber der dramatischste Effekt ist die Opposition zwischen den linken und rechten Lappen. Das Modell zeigte, dass die Schalenregionen, die das Verhalten des Körpers steuern, Signale senden, die genau zwölf Stunden auseinanderliegen. Das bedeutet, dass während die linke Gehirnhälfte „Tag“ signalisiert, die rechte Hälfte „Nacht“ signalisiert und umgekehrt. Die Kombination dieser zwei entgegengesetzten Signale erzeugt das doppelte Aktivitätsmuster, das beim Tier beobachtet wird. Die Forscher stellten fest, dass dieser gespaltene Zustand stabil und selbsterhaltend ist, solange das konstante Licht anhält, aber er ist fragil; das Entfernen des Lichts oder die Beschädigung eines Lappens stellt sofort den einzelnen, einheitlichen Rhythmus wieder her.

Diese Arbeit liefert eine konkrete, biophysikalische Erklärung für ein Phänomen, das seit über sechzig Jahren beobachtet wird. Indem sie das makroskopische Verhalten des Tieres mit den mikroskopischen Veränderungen des Salztransports in einzelnen Neuronen verknüpften, haben die Forscher die Verbindung zwischen Licht, Chemie und Zeitmessung hergestellt. Sie legen nahe, dass das Gehirn unter ständigem Licht nicht einfach zusammenbricht, sondern sich anpasst, indem es sein internes Kommunikationsnetzwerk neu konfiguriert. Die Verschiebung vom kooperativen, erregenden Modus in einen kompetitiven, inhibitorischen Modus ermöglicht es den beiden Gehirnhälften, ihre eigenen Rhythmen beizubehalten und gleichzeitig zu verhindern, dass sie in ein einziges, chaotisches Signal kollabieren. Obwohl das Modell eine Simulation ist und auf Annahmen darüber basiert, wie bestimmte Proteine sich verhalten, stimmt es eng mit experimentellen Daten von Ratten und Mäusen überein und bietet einen überzeugenden Rahmen für das Verständnis, wie der Master-Clock des Gehirns so flexibel sein kann. Die Ergebnisse unterstreichen die Plastizität des circadianen Systems und zeigen, dass unsere innere Zeitmessung keine starre Maschine ist, sondern ein dynamisches Netzwerk, das in der Lage ist, tiefgreifende Reorganisationen als Reaktion auf die Umgebung vorzunehmen.