Modeling circadian rhythm splitting under chronic light and the asymmetric transition kinetics between lighting conditions

작은 쥐부터 인간에 이르기까지 모든 생명체는 약 24시간의 리듬으로 움직이는 내부 시계를 지니고 있습니다. 서카디언 리듬(circadian rhythm)이라고 알려진 이 생물학적 시간 조절자는 우리가 언제 잠을 자고, 언제 먹으며, 언제 가장 활발해지는지를 결정합니다. 포유류에서 이 마스터 클락은 뇌 깊숙한 곳에 위치한 시교차 상핵(SCN)이라는 아주 작은 쌍을 이룬 구조물에 자리 잡고 있습니다. 정상적인 조건에서 해가 뜨고 지는 매일의 변화가 있을 때, 이 구조의 두 반구는 완벽하게 일치하여 작동하며, 신체의 나머지 부분에 단일하고 조화로운 신호를 보내 안정적인 일일 주기를 유지합니다. 그러나 동물들이 몇 주 또는 몇 달 동안 지속되는 끊임없는 빛에 노출되면 기이한 현상이 발생합니다. 그들의 단일한 활동 주기가 약 12시간 간격의 두 가지 뚜렷한 구간으로 분리되는 것입니다. 동물은 마치 24시간 안에 두 번의 낮과 두 번의 밤이 있는 것처럼 행동하기 시작합니다. 수십 년 동안 과학자들은 많은 종에서 '분리(splitting)'라고 불리는 이 현상을 관찰해 왔지만, 뇌가 스스로의 시간 조절 기능을 파편화하게 만드는 정확한 메커니즘은 미스터리로 남아 있었습니다.

알렉산더 골체프(Alexander Goltsev)와 호세 멘데스(José Mendes) 연구진의 새로운 연구는 이 당혹스러운 행동에 대한 상세한 설명을 제공하며, 이 분리가 오작동이 아니라 뇌의 두 반구가 어떻게 소통하는지에 대한 정교한 재구조화라고 제안합니다. 과학자들은 서로 다른 조명 조건에서 SCN의 뉴런이 어떻게 상호작용하는지 시뮬레이션하기 위해 컴퓨터 모델을 구축했습니다. 그들은 이 뇌 구조를 왼쪽과 오른쪽의 두 로브(lobe)로 취급했으며, 각 로브는 복측 핵심부(ventral core)와 배측 껍질(dorsal shell)이라는 두 개의 뚜렷한 세포 집단을 포함하고 있습니다. 어둠 속에서 이 집단들은 화학적 신호를 사용하여 서로 소통하며, 이 신호는 그들이 함께 행동하도록 장려하여 전체 시스템을 동기화합니다. 연구진은 동물이 지속적인 빛에 노출될 때, 이 신호의 화학적 성질이 뒤바뀐다고 제안합니다. 신호가 결속을 장려하는 대신, 신호는 집단들을 서로 밀어내기 시작하여 뇌의 좌우 양측이 서로 반대되는 위상으로 진동하게 만듭니다. 한쪽이 활성화되는 동안 다른 쪽은 휴식을 취하며, 12시간 후에 역할을 바꿉니다. 뇌의 껍질 영역은 신체의 나머지 부분에 타이밍 신호를 보내는 역할을 하므로, 이러한 앞뒤의 교차 전환은 분리된 동물들에게서 관찰되는 두 번의 활동 정점을 만들어냅니다.

이 '플립플롭(flip-flop, 반전)'의 핵심은 뉴런 내부의 미세한 스위치에 있으며, 이는 뉴런이 GABA라는 공통된 신경전달물질에 어떻게 반응하는지를 조절합니다. 보통 GABA는 뉴런을 진정시키는 브레이크 역할을 합니다. 그러나 GABA의 효과는 세포 표면에 있는 특정 염분 수송 단백질의 균형에 따라 달라집니다. 어둠 속에서 이 단백질들은 GABA가 자극제로 작용하도록 배치되어 뇌의 두 반구가 서로 동기화되도록 돕습니다. 지속적인 빛 아래에서는 이 단백질들의 발현이 시간에 따라 변하여 세포의 내부 화학 상태를 변화시킵니다. 이러한 변화는 GABA를 자극제에서 억제제로 바꿉니다. 연구진은 이러한 화학적 극성의 변화가 뇌엽 사이의 연결을 역전시켜, 협력적인 관계를 경쟁적인 관계로 바꾸어 두 측이 지배권을 두고 싸우게 만들며, 결과적으로 분리된 리듬을 초래한다고 제안합니다.

이 아이디어를 테스트하기 위해 연구팀은 다양한 조건하에서 SCN의 행동을 시뮬레이션했습니다. 모델을 지속적인 어둠을 모사하도록 설정했을 때, 두 로브는 완벽하게 동기화되어 단일하고 안정적인 리듬을 생성했습니다. 빛에 의한 화학적 변화를 도입하자, 모델은 자발적으로 분리되었으며, 좌우 로브가 서로 반대 방향으로 움직였습니다. 시뮬레이션은 이 분리된 상태가 정확히 12시간 간격으로 두 번의 활동 정점을 생성함을 보여주었으며, 이는 실제 관찰 결과와 일치했습니다. 또한 모델은 뇌의 한쪽 부분이 손상되었을 때 발생하는 현상도 재현했습니다. SCN의 한쪽 로브가 파괴되는 실험에서 분리된 리듬은 사라지고, 남은 건강한 로브가 주도권을 잡아 다시 단일하고 통합된 일일 주기로 돌아갔습니다. 컴퓨터 모델 역시 이 결과를 그대로 반영했는데, 경쟁할 상대 로브가 없으면 남은 쪽이 안정화되어 정상적인 단일 구간 리듬을 보였습니다. 이는 분리 상태가 단일 로브 내부의 결함이 아니라 두 로브 사이의 상호작용 결과임을 확인시켜 줍니다.

분리 리듬의 가장 흥미로운 측점 중 하나는 그것이 나타나는 데 걸리는 시간과 사라지는 속도입니다. 동물이 처음 지속적인 빛 환경으로 옮겨졌을 때, 리듬이 분리되기까지는 30일에서 100일 이상이 걸릴 수 있습니다. 그러나 동물을 다시 어둠으로 돌려보내면 분리는 단 며칠 만에 사라집니다. 만약 동물을 다시 지속적인 빛에 노출시키면, 분리는 처음보다 훨씬 빠르게 재발합니다. 연구진은 이 지연 현상을 설명하기 위해 염분 수송 단백질의 변화라는 느린 생물학적 과정을 모델에 포함했습니다. 그들은 이 단백질들이 축적되거나 분해되는 데 걸리는 시간이 분리의 느린 시작과 빠른 회복을 자연스럽게 설명한다는 것을 발견했습니다. 모델은 시스템에 일종의 관성이 있음을 시사합니다. 즉, 화학적 환경이 스위치를 뒤집을 만큼 충분히 변하는 데는 오랜 시간이 걸리지만, 일단 스위치가 뒤집히면 빛이 제거될 때 시스템은 빠르게 복구될 수 있습니다. 이러한 운동학적 비대칭성, 즉 분리로 가는 경로는 느리지만 다시 돌아오는 경로는 빠르다는 점은 세포가 내부 화학을 관리하는 방식의 직접적인 결과입니다.

연구는 또한 분리의 구체적인 타이밍을 탐구했습니다. 분리 상태에서는 각 개별 로브 내의 핵심부와 껍질 영역 또한 서로 약간씩 어긋나 있지만, 가장 극적인 효과는 좌우 로브 사이의 대립입니다. 모델은 껍ell 영역이 신체 행동을 제어하며, 각 로브 내에서 서로 12시간 차이가 나는 신호를 보낸다는 것을 보여주었습니다. 이는 왼쪽 뇌가 "낮"을 신호하는 동안 오른쪽 뇌는 "밤"을 신호하고 그 반대도 마찬가지임을 의미합니다. 이 두 가지 상반된 신호의 결합은 동물의 행동에서 보이는 이중 정점의 활동 패턴을 만들어냅니다. 연구진은 이 분리 상태가 지속적인 빛이 유지되는 동안은 안정적이고 자기 유지적이지만, 매우 취약하다는 점에 주목했습니다. 빛을 제거하거나 한쪽 로브를 손상시키면 즉시 단일하고 통합된 리듬이 회복됩니다.

이 연구는 60년 넘게 관찰되어 온 현상에 대해 구체적이고 생물물리학적인 설명을 제공합니다. 빛, 화학, 그리고 시간 조절 사이의 연결 고리를 개별 뉴런 내의 염분 수송이라는 미시적 변화와 연결함으로써, 연구진은 빛과 화학, 그리고 시간 측정 사이의 점들을 연결했습니다. 그들은 뇌가 지속적인 빛 아래에서 단순히 망가지는 것이 아니라, 내부 통신 네트워크를 재구성함으로써 적응하는 것이라고 제j안합니다. 협력적이고 흥분적인 모드에서 경쟁적이고 억제적인 모드로의 전환은, 두 뇌 반구가 자신의 리듬을 유지하면서도 하나의 혼란스러운 신호로 붕괴되는 것을 방지하게 해줍니다. 모델은 시뮬레이션이며 특정 단백질의 행동에 대한 가정을 바탕으로 하지만, 쥐와 생쥐의 실험 데이터와 밀접하게 일치하며, 뇌의 마스터 클락이 얼마나 유연할 수 있는지에 대한 설득력 있는 틀을 제공합니다. 이 결과는 서카디언 시스템의 가소성을 강조하며, 우리의 내부 시간 조절이 경직된 기계가 아니라 환경에 반응하여 심오한 재구성이 가능한 역동적인 네트워크임을 보여줍니다.