Modeling circadian rhythm splitting under chronic light and the asymmetric transition kinetics between lighting conditions

从最小的老鼠到人类，每一个生物都携带一个以大约二十四小时为周期的内在时钟。这种被称为昼夜节律的生物计时器，决定了我们的睡眠、进食以及身体何时处于警觉状态。在哺乳动物中，这个主时钟位于大脑深处一个微小的成对结构中，称为视交叉上核（SCN）。在正常情况下，随着每日日出日落，这两个半部分协同工作，向全身发送单一且协调的信号，以维持稳定的每日周期。然而，当动物暴露在持续不断的强光下数周或数月时，奇怪的事情发生了：它们单一的活动周期分裂成了两个截然不同的阶段，两者之间相隔约十二小时。动物开始表现得仿佛在一个二十四小时周期内拥有两个白昼和两个黑夜。几十年来，科学家在许多物种中观察到了这种被称为“分裂”的现象，但导致大脑破碎自身计时机制的具体原理一直是一个谜。

由研究员亚历山大·戈尔采夫（Alexander Goltsev）和何塞·门德斯（José Mendes）开展的一项新研究提供了对这一令人困惑行为的详细解释，表明这种分裂并非功能故障，而是大脑两个半部分沟通方式的一种复杂的重组。科学家们构建了一个 SCN 的计算机模型，以模拟其神经元在不同光照条件下的相互作用。他们将该大脑结构视为左、右两个叶，每个叶包含两个不同的细胞群：腹侧核心（ventral core）和背侧壳层（dorsal shell）。在黑暗中，这些细胞群通过鼓励它们协同行动的化学信号进行交流，从而保持整个系统的同步。研究人员提出，当动物沐浴在持续的光照中时，这些信号的化学性质发生了翻转。这些信号不再鼓励统一，而是开始将这些细胞群推开，迫使大脑的左右两侧以相反的相位振荡。一侧处于活跃状态，而另一侧处于休息状态，然后它们在十二小时后交换角色。由于大脑的壳层区域负责向身体其他部分发送计时信号，这种往复切换创造了分裂动物中所观察到的两次活动高峰。

这种“翻转”的关键在于神经元内部的一个微观开关，它控制着神经元如何对一种被称为 GABA 的常见神经递质做出反应。通常情况下，GABA 起到刹车的作用，使神经元平静下来。然而，GABA 的效果取决于细胞表面特定盐运输蛋白的平衡。在黑暗中，这些蛋白质的排列方式使得 GABA 表现为一种兴奋剂，帮助大脑的两个半部分实现同步。在持续光照下，这些蛋白质的表达随时间发生变化，改变了细胞的内部化学环境。这种转变使 GABA 从兴奋剂变成了抑制剂。研究人员认为，这种化学极性的变化正是导致大脑叶之间连接反转的原因，它将一种合作关系转变为一种竞争关系，使两半大脑为了主导地位而相互争斗，从而导致了分裂的节律。

为了测试这一假设，团队模拟了 SCN 在各种条件下的行为。当他们设置模型来模拟持续黑暗时，两个叶完美同步，产生单一且稳定的节律。当他们引入光诱导的化学变化时，模型自发地分裂了，左、右两个叶向相反方向运动。模拟显示，这种分裂状态产生的两个活动高峰正好相隔十二小时，与现实世界的观察结果相吻符。该模型还重现了当大脑的一半受损时发生的情况。在实验中，当 SCN 的一个叶被破坏时，分裂节律消失了，剩余的健康叶接管了控制权，使动物恢复到单一、统一的每日周期。计算机模型也镜像了这一结果，显示如果没有了相互竞争的另一叶，剩余的部分会稳定进入正常的单次活动节律。这证实了分裂状态是两个叶之间相互作用的结果，而非单个叶内部的缺陷。

分裂节律中最引人入胜的方面之一是它出现所需的时间以及它消失的速度。当动物最初被移至持续光照环境下时，可能需要三十天甚至一百多天才会出现分裂节律。然而，如果动物回到黑暗中，分裂会在短短几天内消失。如果动物随后再次回到持续光照下，分裂出现的速度会比第一次快得多。研究人员将这种盐运输蛋白变化的缓慢生物过程纳入模型，以解释这种延迟。他们发现，这些蛋白质自然积累或分解所需的时间，解释了分裂缓慢发生以及快速恢复的过程。模型表明，系统具有一种惯性：化学环境发生足够变化以翻转开关需要很长时间，但一旦开关被翻转，系统在移除光照时可以迅速恢复。这种动力学上的不对称性——即分裂路径缓慢而恢复路径快速——是细胞管理其内部化学变化的直接结果。

该研究还探讨了分裂的具体时机。在分裂状态下，每个独立叶内的核心区域和壳层区域也彼此略有不同步，但最显著的效果是左右两个叶之间的对立。模型显示，壳层区域（控制身体行为的部分）发送的信号正好相隔十二小时。这意味着，当大脑左侧发出“白昼”信号时，右侧正发出“黑夜”信号，反之亦然。这两组相互对立信号的结合，产生了在动物行为中观察到的双峰活动模式。研究人员指出，只要持续光照继续，这种分裂状态就是稳定且自持的，但它是脆弱的；移除光照或损坏其中一个叶，会立即恢复单一、统一的节律。

这项工作为一种被观察了超过六十年的现象提供了具体的生物物理学解释。通过将动物的宏观行为与单个神经元内盐运输的微观变化联系起来，研究人员将光照、化学与计时联系在了一起。他们认为，大脑在持续光照下并非简单地崩溃，而是通过重新配置其内部通信网络来进行适应。从协作、兴奋模式向竞争、抑制模式的转变，使得大脑两个半部分能够在维持各自节律的同时，防止它们塌陷成单一、混乱的信号。虽然该模型是一种模拟，并依赖于关于某些蛋白质行为的假设，但它与大鼠和小鼠的实验数据高度吻合，为理解大脑主时钟如何具有如此强的灵活性提供了一个引人注目的框架。这些发现凸显了昼夜节律系统的可塑性，表明我们的内在计时器不是一台僵硬的机器，而是一个能够根据环境进行深刻重组的动态网络。