Cytoprotective and antifibrotic effects of losartan on human orbital adipose-derived mesenchymal stem cells (hOA-MSCs) in an in vitro oxidative stress model

Quando la superficie dell'occhio viene ferita, che sia per un'infezione, un graffio o un intervento chirurgico, il naturale processo di guarigione del corpo può talvolta andare troppo oltre. Invece di riparare il tessuto in modo pulito, il corpo può depositare un tessuto spesso, simile a una cicatrice, che offusca la cornea e sottrae la vista. Questa cicatrizzazione è guidata da un ambiente interno caotico in cui le cellule sono sopraffatte da molecole instabili note come specie reattive dell'ossigeno. Queste molecole agiscono come ruggine all'interno del corpo, danneggiando le cellule e segnalando loro di costruire un tessuto eccessivo e rigido. Per fermare questo processo, gli scienziati stanno cercando modi per calmare questa tempesta interna e guidare le cellule in riparazione verso un percorso sicuro. Un candidato promettente è un comune farmaco per la pressione sanguigna chiamato Losartan. Sebbene i medici lo utilizzino da tempo per proteggere il cuore e i reni, ricerche recenti suggeriscono che potrebbe anche avere il potere di impedire la cicatrizzazione dell'occhio, aiutando le cellule a sopravvivere a questo ambiente tossico e a scegliere la giusta via di guarigione.

In uno studio recente, i ricercatori si sono posti l'obiettivo di testare esattamente come il Losartan agisca sulle cellule specifiche che vivono intorno all'occhio. Si sono concentrati sulle cellule staminali mesenchimali derivate dal tessuto adiposo orbitale umano. Queste sono cellule di riparazione versatili che si trovano nel tessuto adiposo dietro la palpebra, una fonte facilmente accessibile come materiale di scarto derivante da una routine chirurgia palpebrale. Poiché queste cellule possono trasformarsi in vari tipi di tessuto oculare, rappresentano un modello perfetto per studiare come l'occhio guarisca. Gli scienziati hanno creato un ambiente di laboratorio controllato per simulare il danno causato da una lesione oculare. Hanno esposto queste cellule staminali al perossido di idrogeno, una sostanza chimica che crea lo stesso tipo di stress ossidativo e danno cellulare osservato in un vero occhio ferito. Una volta che le cellule erano sotto questo stress, i ricercatori hanno introdotto il Losartan a varie dosi minuscole per vedere se potesse agire come uno scudo.

I risultati hanno mostrato che il Losartan ha fatto molto più che mantenere in vita le cellule; ha attivamente ripulito il danno. Quando le cellule sono state trattate con dosi specifiche e basse del farmaco, in particolare a 2 nanomolari, 10 nanomolari e 50 nanomolari, non solo sono sopravvissute allo stress tossico, ma si sono anche moltiplicate più velocemente delle cellule non trattate. Più importante ancora, il farmaco ha agito come un potente spazzino, eliminando le dannose specie reattive dell'ossigeno che minacciavano di distruggere le cellule. Alla dose di 2 nanomolari, i livelli di queste molecole dannose sono scesi così bassi da essere quasi identici a quelli delle cellule sane e non stressate. Ciò suggerisce che il farmaco abbia neutralizzato con successo la ruggine interna che solitamente innesca la cicatrizzazione.

Oltre a proteggere semplicemente le cellule, lo studio ha rivelato che il Losartan cambia le istruzioni genetiche che le cellule seguono. In una normale risposta di cicatrizzazione, le cellule ricevono segnali per costruire tessuto rigido e fibroso. I ricercatori hanno scoperto che il Losartan ha spostato questi segnali verso un percorso più sicuro e anti-cicatriziale. Il farmaco ha potenziato l'attività di un gene protettivo chiamato SIRT1, che aiuta le cellule a gestire lo stress e a sopravvivere. Ha anche aumentato l'attività di un recettore chiamato AT2R, noto per opporsi alla formazione di cicatrici. Forse in modo ancora più sorprendente, il farmaco ha causato un massiccio aumento di una specifica proteina chiamata TGF-beta 3, famosa per promuovere una guarigione pulita senza cicatrici, sopprimendo simultaneamente un gene chiamato LOX, responsabile del cross-linking del collagene in tessuto cicatriziale rigido. Questa combinazione ha creato un ambiente molecolare in cui le cellule erano incoraggiate a guarire in modo fluido piuttosto che formare una cicatrice.

Lo studio ha anche svelato un'interazione complessa tra il farmaco e i geni che controllano la crescita dei vasi sanguigni e la struttura dei tessuti. Mentre il farmaco riduceva l'espressione di LOX, che è solitamente collegato alla formazione di nuovi vasi sanguigni, ha in realtà aumentato l'espressione di un gene chiamato VEGF a una specifica dose. Questo schema inaspettato suggerisce che il farmaco possa disaccoppiare il comune legame tra l'irrigidimento dei tessuti e la crescita dei vasi sanguigni, permettendo all'occhio di guarire senza l'accumulo pesante e fibroso che porta alla cecità. I ricercatori hanno notato che, sebbene il farmaco avesse aumentato i livelli di alcune proteine che tipicamente guidano la cicatrizzazione, l'equilibrio complessivo dei segnali favoriva fortemente un esito anti-fibrotico, probabilmente perché i meccanismi protettivi erano molto più forti.

Questo lavoro fornisce un quadro chiaro di come un farmaco familiare possa offrire una nuova soluzione per un difficile problema oculare. Utilizzando cellule staminali della zona oculare e sottoponendole a uno stress realistico, i ricercatori hanno dimostato che il Losartan può agire come un agente citoprotettivo, proteggendo le cellule dal danno e riprogrammandole per evitare la fibrosi che rovina la vista. Le scoperte suggeriscono che il farmaco agisca attraverso una difesa multistrato: elimina le molecole tossiche, potenzia i sistemi di sopravvivenza interni delle cellule e sposta la loro programmazione genetica lontano dalla formazione di cicatrici. Sebbene questa ricerca sia stata condotta in un ambiente di laboratorio e siano necessari ulteriori test per confermare questi effetti nei pazienti viventi, i risultati offrono un motivo convincente per esplorare il Losartan come potenziale trattamento per prevenire la cicatrizzazione sulla superficie dell'occhio.