Cytoprotective and antifibrotic effects of losartan on human orbital adipose-derived mesenchymal stem cells (hOA-MSCs) in an in vitro oxidative stress model

Lorsque la surface de l'œil est blessée, que ce soit par une infection, une égratignure ou une chirurgie, le processus de guérison naturel du corps peut parfois s'emballer. Au lieu de réparer le tissu proprement, le corps peut déposer un tissu épais, semblable à une cicatrice, qui embrume la cornée et dérobe la vision. Cette cicatrisation est pilotée par un environnement interne chaotique où les cellules sont submergées par des molécules instables connues sous le nom d'espèces réactives de l'oxygène. Ces molécules agissent comme de la rouille à l'intérieur du corps, endommageant les cellules et leur signalant de construire un tissu excessif et rigide. Pour arrêter cela, les scientifiques cherchent des moyens de calmer cette tempête interne et de guider les cellules de guérison vers une voie sûre. Un candidat prometteur est un médicament courant contre l'hypertension appelé Losartan. Bien que les médecins l'utilisent depuis longtemps pour protéger le cœur et les reins, des recherches récentes suggèrent qu'il pourrait également avoir le pouvoir d'empêcher la cicatrisation de l'œil en aidant les cellules à survivre à cet environnement toxique et à choisir la bonne voie de guérison.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs ont entrepris de tester exactement comment le Losartan agit sur les cellules spécifiques qui vivent autour de l'œil. Ils se sont concentrés sur des cellules souches mésenchymateuses dérivées du tissu adipeux orbitaire humain. Ce sont des cellules de réparation polyvalentes trouvées dans le tissu graisseux derrière la paupière, une source facilement accessible sous forme de matériau résiduel provenant d'une chirurgie courante de la paupière. Comme ces cellules peuvent se transformer en divers types de tissus oculaires, elles constituent un modèle parfait pour étudier la guérison de l'œil. Les scientifiques ont créé un environnement de laboratoire contrôlé pour imiter les dommages causés par une blessure oculaire. Ils ont exposé ces cellules souches au peroxyde d'hydrogène, un produit chimique qui crée le même type de stress oxydatif et de dommages cellulaires observés lors d'une véritable blessure de l'œil. Une fois que les cellules ont été soumises à ce stress, les chercheurs ont introduit du Losartan à diverses doses infimes pour voir s'il pouvait agir comme un bouclier.

Les résultats ont montré que le Losartan ne se contentait pas de maintenir les cellules en vie ; il nettoyait activement les dommages. Lorsque les cellules étaient traitées avec des doses spécifiques et faibles du médicament, particulièrement à 2 nanomolaire, 10 nanomolaire et 50 nanomolaire, elles ne faisaient pas que survivre au stress toxique, elles se multipliaient même plus rapidement que les cellules non traitées. Plus important encore, le médicament a agi comme un puissant collecteur, éliminant les espèces réactives de l'oxygène nocives qui menaçaient de détruire les cellules. À la dose de 2 nanomolaire, les niveaux de ces molécules endommageuses sont tombés si bas qu'ils étaient presque identiques à ceux de cellules saines et non stressées. Cela suggère que le médicament a réussi à neutraliser la rouille interne qui déclenche habituellement la cicatrisation.

Au-delà de la simple protection des cellules, l'étude a révélé que le Losartan modifie les instructions génétiques que les cellules suivent. Dans une réponse de cicatrisation normale, les cellules reçoivent des signaux pour construire un tissu fibreux et rigide. Les chercheurs ont découvert que le Losartan déplaçait ces signaux vers une voie plus sûre et anti-cicatrisation. Le médicament a stimulé l'activité d'un gène protecteur appelé SIRT1, qui aide les cellules à gérer le stress et à survivre. Il a également augmenté l'activité d'un récepteur appelé AT2R, connu pour s'opposer à la formation de cicatrices. Peut-être plus frappant encore, le médicament a provoqué une augmentation massive d'une protéine spécifique appelée TGF-bêta 3, célèbre pour favoriser une guérison propre sans cicatrice, tout en supprimant simultanément un gène appelé LOX, responsable du réticulation du collagène en un tissu cicatriciel rigide. Cette combinaison a créé un environnement moléculaire où les cellules étaient encouragées à guérir de manière fluide plutôt qu'à former une cicatrice.

L'étude a également mis au jour une interaction complexe entre le médicament et les gènes qui contrôlent la croissance des vaisseaux sanguins et la structure des tissus. Bien que le médicament ait réduit l'expression de LOX, qui est habituellement lié à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, il a en fait augmenté l'expression d'un gène appelé VEGF à une dose spécifique. Ce profil inattendu suggère que le médicament pourrait découpler le lien habituel entre le durcissement des tissus et la croissance des vaisseaux sanguins, permettant à l'œil de guérir sans l'accumulation lourde et fibreuse qui mène à la cécité. Les chercheurs ont noté que, bien que le médicament ait augmenté les niveaux de certaines protéines qui favorisent habituellement la cicatrisation, l'équilibre global des signaux favorisait fortement un résultat anti-fibrotique, probablement parce que les mécanismes protecteurs étaient bien plus puissants.

Ce travail fournit une image claire de la manière dont un médicament familier pourrait offrir une nouvelle solution à un problème oculaire difficile. En utilisant des cellules souches de la zone oculaire et en les soumettant à un stress réaliste, les chercheurs ont démontré que le Losartan peut agir comme un agent cytoprotecteur, protégeant les cellules des dommages et les reprogrammant pour éviter la fibrose qui ruine la vision. Les résultats suggèrent que le médicament agit via une défense multicouche : il élimine les molécules toxiques, booste les systèmes de survie internes des cellules et déplace leur programmation génétique loin de la formation de cicatrices. Bien que cette recherche ait été menée dans un cadre de laboratoire et que des tests supplémentaires soient nécessaires pour confirmer ces effets chez des patients vivants, les résultats offrent une raison convaincante d'explorer le Losartan comme un traitement potentiel pour prévenir la cicatrisation à la surface de l'œil.