Cytoprotective and antifibrotic effects of losartan on human orbital adipose-derived mesenchymal stem cells (hOA-MSCs) in an in vitro oxidative stress model
Este estudo demonstra que o Losartana exerce efeitos citoprotetores e antifibróticos dependentes de concentração e tempo em células estromais mesenquimais derivadas de tecido adiposo orbital humano sob estresse oxidativo, ao aumentar a proliferação, reduzir as espécies reativas de oxigênio e modular vias de expressão gênica fundamentais em direção a mecanismos protetores.
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Quando a superfície do olho é lesionada, seja por infecção, um arranhão ou cirurgia, o processo natural de cura do corpo pode, às vezes, ir longe demais. Em vez de reparar o tecido de forma limpa, o corpo pode depositar um tecido espesso, semelhante a uma cicatriz, que turva a córnea e rouba a visão. Essa cicatrização é impulsionada por um ambiente interno caótico, onde as células são sobrecarregadas por moléculas instáveis conhecidas como espécies reativas de oxigênio. Essas moléculas agem como ferrugem dentro do corpo, danificando as células e sinalizando para que elas construam um tecido excessivo e rígido. Para interromper isso, os cientistas buscam maneiras de acalmar essa tempestade interna e guiar as células de cura de volta a um caminho seguro. Um candidato promissor é um medicamento comum para pressão arterial chamado Losartana. Embora os médicos há muito utilizem a losartana para proteger o coração e os rins, pesquisas recentes sugerem que ela também pode ter o poder de impedir a cicatrização do olho ao ajudar as células a sobreviverem a esse ambiente tóxico e a escolherem a rota de cura correta.
Em um novo estudo, pesquisadores se propuseram a testar exatamente como a Losartana atua nas células específicas que vivem ao redor do olho. Eles focaram em células-tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo orbital humano. Estas são células de reparo versáteis encontradas no tecido gorduroso atrás da pálpebra, uma fonte facilmente acessível como material residual de cirurgias rotineiras de pálpebra. Como essas células podem se transformar em vários tipos de tecido ocular, elas são um modelo perfeito para estudar como o olho cicatriza. Os cientistas criaram um ambiente controlado de laboratório para mimetizar o dano causado por uma lesão ocular. Eles expuseram essas células-tronco ao peróxido de hidrogênio, um produto químico que cria o mesmo tipo de estresse oxidativo e dano celular visto em um olho realmente lesionado. Uma vez que as células estavam sob esse estresse, os pesquisadores introduziram Losartana em várias doses minúsculas para ver se ela poderia atuar como um escudo.
Os resultados mostraram que a Losartana fez mais do que apenas manter as células vivas; ela limpou ativamente o dano. Quando as células foram tratadas com doses baixas específicas do fármaco, particularmente a 2 nanomolar, 10 nanomolar e 50 nanomolar, elas não apenas sobreviveram ao estresse tóxico, mas na verdade se multiplicaram mais rapidamente do que as células não tratadas. Mais importante ainda, o medicamento atuou como um poderoso varredor, eliminando as espécies reativas de oxigênio prejudiciais que ameaçavam destruir as células. Na dose de 2 nanomolar, os níveis dessas moléculas danosas caíram tanto que ficaram quase idênticos aos de células saudáveis e sem estresse. Isso sugere que o medicamento neutralizou com sucesso a ferrugem interna que normalmente desencadeia a cicatrização.
Além de simplesmente proteger as células, o estudo revelou que a Losartana altera as instruções genéticas que as células seguem. Em uma resposta de cicatrização normal, as células recebem sinais para construir tecido fibroso e rígido. Os pesquisadores descobriram que a Losartana deslocou esses sinais para um caminho mais seguro e anti-cicatrizante. O medicamento aumentou a atividade de um gene protetor chamado SIRT1, que ajuda as células a gerenciar o estresse e sobreviver. Também aumentou a atividade de um receptor chamado AT2R, conhecido por se opor à formação de cicatrizes. Talvez o mais impressionante seja que o medicamento causou um surto massivo em uma proteína específica chamada TGF-beta 3, famosa por promover uma cura limpa sem cicatrizes, enquanto simultaneamente suprimiu um gene chamado LOX, responsável pelo reticulamento do colágeno em tecido cicatricial rígido. Essa combinação criou um ambiente molecular onde as células foram incentivadas a cicatrizar suavemente em vez de formar uma cicatriz.
O estudo também descobriu uma interação complexa entre o medicamento e os genes que controlam o crescimento dos vasos sanguíneos e a estrutura do tecido. Embora o medicamento tenha reduzido a expressão de LOX, que está geralmente ligado à formação de novos vasos sanguíneos, ele de fato aumentou a expressão de um gene chamado VEGF em uma dose específica. Esse padrão inesperado sugere que o medicamento pode estar desacoplando a ligação usual entre o endurecimento do tecido e o crescimento dos vasos sanguíneos, permitindo que o olho cicatrize sem o acúmulo fibroso pesado que leva à cegueira. Os pesquisadores observaram que, embora o medicamento tenha aumentado os níveis de algumas proteínas que tipicamente impulsionam a cicatrização, o equilíbrio geral dos sinais favoreceu fortemente um resultado antifibrótico, provavelmente porque os mecanismos protetores eram muito mais fortes.
Este trabalho fornece um quadro claro de como um medicamento familiar pode oferecer uma nova solução para um problema ocular difícil. Ao utilizar células-tronco da área ocular e submetê-las a um estresse realista, os pesquisadores demonstraram que a Losartana pode atuar como um agente citoprotetor, protegendo as células contra danos e reprogramando-as para evitar a fibrose que destrói a visão. As descobertas sugerem que o medicamento funciona através de uma defesa de múltiplas camadas: ele elimina moléculas tóxicas, potencializa os sistemas internos de sobrevivência das células e desloca sua programação genética para longe da formação de cicatrizes. Embora esta pesquisa tenha sido conduzida em um ambiente de laboratório e sejam necessários mais testes para confirmar esses efeitos em pacientes vivos, os resultados oferecem uma razão convincente para explorar a Losartana como um potencial tratamento para prevenir a cicatrização na superfície do olho.
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