Cytoprotective and antifibrotic effects of losartan on human orbital adipose-derived mesenchymal stem cells (hOA-MSCs) in an in vitro oxidative stress model

Wanneer het oppervlak van het oog wordt beschadigd, of dat nu door een infectie, een kras of een operatie komt, kan het natuurlijke genezingsproces van het lichaam soms te ver gaan. In plaats van het weefsel netjes te repareren, legt het lichaam dik, littekenachtig weefsel aan dat het hoornvlies vertroebelt en het zicht wegneemt. Dit littekenvorming wordt gedreven door een chaotische interne omgeving waarin de cellen worden overspoeld door instabiele moleculen die bekend staan als reactieve zuurstofverbindingen. Deze moleculen werken als roest binnen het lichaam, waarbij ze cellen beschadigen en hen signaleren om overmatig, stijf weefsel op te bouwen. Om dit te stoen, zoeken wetenschappers naar manieren om die interne storm te kalmeren en de genezende cellen terug te leiden naar een veilig pad. Eén veelbelovende kandidaat is een algemeen bloeddrukmedicijn genaamd Losartan. Hoewel artsen het al lang gebruiken om het hart en de nieren te beschermen, suggereert recent onderzoek dat het ook de kracht zou kunnen hebben om het oog te beschermen tegen littekenvorming door cellen te helpen overleven in deze toxische omgeving en de juiste genezingsroute te kiezen.

In een nieuwe studie probeerden onderzoekers precies te testen hoe Losartan werkt op de specifieke cellen die rond het oog leven. Ze richtten zich op menselijke orbitale adipocyt-afgeleide mesenchymale stamcellen. Dit zijn veelzijdige herstelcellen die te vinden zijn in het vetweefsel achter het ooglid, een bron die gemakkelijk toegankelijk is als afvalmateriaal van routinematige ooglidoperaties. Omdat deze cellen kunnen veranderen in verschillende soorten oogweefsel, zijn ze een perfect model voor het bestuderen van hoe het oog geneest. De wetenschappers creëerden een gecontroleerde laboratoriumomgeving om de schade veroorzaakt door een oogbeschadiging na te bootsen. Ze stelden deze stamcellen bloot aan waterstofperoxide, een chemische stof die dezelfde soort oxidatieve stress en cellulaire schade veroorzaakt als in een echt gewond oog. Zodra de cellen onder deze stress stonden, introduceerden de onderzoekers Losartan in verschillende minuscule doses om te zien of het als een schild kon dienen.

De resultaten toonden aan dat Losartan meer deed dan alleen de cellen in leven houden; het ruimde de schade actief op. Wanneer de cellen werden behandeld met specifieke lage doses van het medicijn, met name bij 2 nanomol, 10 nanomol en 50 nanomol, overleefden ze niet alleen de toxische stress, maar vermenigvuldigden ze zich zelfs sneller dan onbehandelde cellen. Belangrijker nog, het medicijn werkte als een krachtige opruimer die de schadelijke reactieve zuurstofverbindingen wegveegde die de cellen dreigden te vernietigen. Bij de dosis van 2 nanomol daalden de niveaus van deze schadelijke moleculen zo sterk dat ze bijna identiek waren aan die in gezonde, ongestreste cellen. Dit suggereert dat het medicijn de interne roest die normaal gesproken littekenvorming triggert, succesvol heeft geneutraliseerd.

Naast het simpelweg beschermen van de cellen, onthulde de studie dat Losartan de genetische instructies verandert die de cellen volgen. Bij een normale littekenreactie ontvangen cellen signalen om stijf, vezelig weefsel op te bouwen. De onderzoekers vonden dat Losartan deze signalen verschoof naar een veiliger, anti-littekenpad. Het medicijn stimuleerde de activiteit van een beschermend gen genaamd SIRT1, dat cellen helpt stress te beheersen en te overleven. Het verhoogde ook de activiteit van een receptor genaamd AT2R, die bekend staat om het tegenwerken van de vorming van littekens. Misschien wel het meest opvallende was dat het medicijn zorgde voor een enorme stijging in een specif kind eiwit genaamd TGF-bèta 3, dat beroemd is om het bevorderen van een schone genezing zonder littekens, terwijl het tegelijkertijd een gen onderdrukte genaamd LOX, dat verantwoordelijk is voor het kruisver linken van collageen tot stijf littekenweefsel. Deze combinatie creëerde een moleculaire omgeving waarin de cellen werden aangemoedigd om soepel te genezen in plaats van een litteken te vormen.

De studie bracht ook een complexe interactie aan het licht tussen het medicijn en de genen die de groei van bloedvaten en de weefselstructuur controleren. Hoewel het medicijn de expressie van LOX verminderde, wat meestal gekoppeld is aan de vorming van nieuwe bloedvaten, verhoogde het de expressie van een gen genaamd VEGF bij één specifieke dosis. Dit onverwachte patroon suggereert dat het medicijn de gebruikelijke link tussen weefselverstijving en bloedvatgroei zou kunnen ontkoppelen, waardoor het oog kan genezen zonder de zware, vezelige opbouw die tot blindheid leidt. De onderzoekers merkten op dat hoewel het medicijn de niveaus van sommige eiwitten verhoogde die normaal gesproken littekenvorming aanjagen, de algehele balans van signalen sterk in het voordeel van een anti-fibrotisch resultaat was, waarschijnlijk omdat de beschermende mechanismen zo veel sterker waren.

Dit werk biedt een helder beeld van hoe een bekend medicijn een nieuwe oplossing kan bieden voor een moeilijk oogprobleem. Door gebruik te maken van stamcellen uit de oogregio en deze bloot te stellen aan realistische stress, hebben de onderzoekers aangetoond dat Losartan kan fungeren als een cytoprotectief middel, dat cellen beschermt tegen schade en ze herprogrammeert om littekenvorming (fibrose) te vermijden. De bevindingen suggereren dat het medicijn werkt via een meerlagige verdediging: het ruimt toxische moleculen op, versterkt de interne overlevingssystemen van de cellen en verschuift hun genetische programmering weg van littekenvorming. Hoewel dit onderzoek in een laboratoriumsetting is uitgevoerd en verdere tests nodig zijn om deze effecten bij levende patiënten te bevestigen, bieden de resultaten een overtuigende reden om Losartan te verkennen als een potentiële behandeling om littekenvorming op het oppervlak van het oog te voorkomen.