Cytoprotective and antifibrotic effects of losartan on human orbital adipose-derived mesenchymal stem cells (hOA-MSCs) in an in vitro oxidative stress model
本研究表明，洛沙坦通过增强增殖、减少活性氧以及调节趋向保护机制的关键基因表达通路，在氧化应激条件下对人类眼眶脂肪来源间充质干细胞发挥浓度和时间依赖性的细胞保护及抗纤维化作用。
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当眼表面受到损伤时，无论是由于感染、划伤还是手术，身体的自然愈合过程有时会做得过头。身体并没有干净地修复组织，而是可能沉积下厚厚的、类似疤痕的组织，从而使角膜变得浑浊并夺走视力。这种瘢痕形成是由一种混乱的内部环境驱动的，其中的细胞被被称为活性氧（ROS）的不稳定分子所压倒。这些分子就像体内的“铁锈”一样，破坏细胞并向它们发出信号，要求构建过度的、僵硬的组织。为了阻止这种情况，科学家们正在寻找能够平息这种内部风暴并引导愈合细胞回到安全路径的方法。一种极具前景的候选药物是名为洛沙坦（Losartan）的常用降压药。虽然医生长期以来一直使用它来保护心脏和肾脏，但最近的研究表明，它可能也有能力通过帮助细胞在这种毒性环境中生存并选择正确的愈太路径，从而阻止眼睛产生瘢痕。
在一项新的研究中，研究人员着手测试洛沙坦如何作用于居住在眼睛周围的特定细胞。他们专注于人类眶脂肪来源的间充质干细胞（human orbital adipose-derived mesenchymal stem cells）。这些是发现于眼睑后方脂肪组织中的多功能修复细胞，由于该组织是常规眼睑手术中易于获取的废弃材料，因此具有很高的可及性。因为这些细胞可以转化为各种类型的眼部组织，所以它们是研究眼睛如何愈合的完美模型。科学家们创造了一个受控的实验室环境，以模拟眼部损伤造成的破坏。他们将这些干细胞暴露在过氧化氢之下，这是一种能产生与真实受伤眼睛中类似的氧化应激和细胞损伤的化学物质。一旦细胞处于这种压力之下，研究人员就引入了不同微量剂量的洛沙坦，以观察它是否可以起到盾牌的作用。
结果显示，洛沙汰不仅仅是维持了细胞的存活，它还积极地清理了损伤。当细胞接受特定低剂量的药物处理时，特别是在 2 纳摩尔、10 纳摩尔和 50 纳摩尔剂量下，它们不仅在毒性压力下存活了下来，而且实际上比未处理的细胞增殖得更快。更重要的是，该药物充当了强大的清除剂，清除了威胁要摧毁细胞的有毒活性氧。在 2 纳摩尔剂量下，这些破坏性分子的水平降至极低，几乎与健康、无压力的细胞持平。这表明该药物成功地中和了通常会触发瘢痕形成的内部“铁锈”。
除了单纯保护细胞外，研究还揭示了洛沙坦改变了细胞遵循的遗传指令。在正常的瘢痕反应中，细胞接收到构建僵硬、纤维化组织的信号。研究人员发现，洛沙坦将这些信号转向了一条更安全的、抗瘢痕的路径。该药物增强了名为 SIRT1 的保护性基因的活性，该基因有助于细胞管理压力并生存。它还增加了名为 AT2R 的受体的活性，该受体以拮抗瘢痕形成而闻名。或许最令人震惊的是，该药物导致了特定蛋白质 TGF-beta 3 的大量激增，该蛋白质以促进无瘢痕的清洁愈合而闻名，同时抑制了负责将胶原蛋白交联成僵硬瘢痕组织的 LOX 基因。这种组合创造了一个分子环境，鼓励细胞进行平滑愈合而非形成瘢痕。
研究还揭示了药物与控制血管生长和组织结构的基因之间复杂的相互作用。虽然该药物降低了通常与新血管形成相关的 LOX 的表达，但它在特定的剂量下实际上增加了名为 VEGF 的基因的表达。这种意想不到的模式表明，该药物可能正在解开组织硬化与血管生长之间的通常联系，从而使眼睛在愈合时不会产生导致失明的沉重、纤维化堆积。研究人员指出，尽管药物增加了某些通常驱动瘢痕形成的蛋白质水平，但信号的整体平衡强烈倾向于抗纤维化结果，这可能是因为保护机制更为强大。
这项工作为解决一个困难的眼部问题提供了一个清晰的思路。通过使用来自眼部区域的干细胞并使其承受真实的压力，研究人员证明了洛沙坦可以作为一种细胞保护剂，既能保护细胞免受损伤，又能重新编程它们以避免破坏视力的纤维化。研究结果表明，该药物通过多层防御发挥作用：它清除有毒分子，增强细胞的内部生存系统，并将它们的遗传程序从瘢痕形成转向转移。虽然这项研究是在实验室环境下进行的，且需要进一步测试以确认其在活体患者中的效果，但结果为探索将洛沙坦作为预防眼表面瘢痕形成的潜在疗法提供了令人信服的理由。
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