Comparable endpoint decisions in accelerated approval: a public docket and a duty to reconcile
Questo articolo sostiene che il processo di approvazione accelerata della FDA manchi di un meccanismo strutturato per confrontare e riconciliare le decisioni sugli endpoint tra le diverse domande, e propone l'istituzione di un registro pubblico degli accoglimenti e dei rifiuti degli endpoint insieme a una revisione di riconciliazione annuale indipendente per affrontare tale deficit architettonico senza impedire l'accesso alle cure.
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Quando un nuovo medicinale viene testato, il gold standard per l'approvazione è solitamente un fatto semplice e oggettivo: i pazienti sono vissuti più a lungo o si sono sentiti meglio? Per molte malattie gravi, tuttavia, attendere quella risposta definitiva richiede anni, e i pazienti potrebbero non avere tutto quel tempo. Per risolvere questo problema, i regolatori utilizzano un percorso speciale chiamato approvazione accelerata. Questo permette a un farmaco di raggiungere il mercato prima se modifica un segno misurabile nel corpo — come il risultato di un esame del sangue o un'immagine di una scansione — che gli scienziati ritengono sia ragionevolmente probabile che predica il reale beneficio per il paziente. Questo segno è chiamato endpoint surrogato. Il sistema si basa su un giudizio cruciale: decidere che quel particolare marcatore, in quella specifica malattia, sia un sostituto affidabile del risultato reale. Senza questo giudizio, la scorciatoia non potrebbe esistere. Ma poiché ogni malattia e ogni farmaco sono diversi, compiere questo giudizio è un compito complesso, caso per caso, che avviene a porte chiuse, lasciando il pubblico a chiedersi se le regole siano applicate in modo equo o coerente.
Un ricercatore di nome Phani Kurada si è proposto di vedere come questo giudizio venga effettivamente preso e registrato. Lo studio non ha esaminato se i farmaci funzionassero o meno, ma piuttosto la documentazione stessa. L'autore ha esaminato i documenti di revisione dettagliati per tre farmaci recenti che hanno ricevuto questa approvazione accelerata. Questi casi sono stati scelti per rappresentare situazioni diverse: uno riguardava una malattia rara senza altri trattamenti, un altro utilizzava un nuovo tipo di marcatore per una condizione fatale, e il terzo coinvolgeva un marcatore che era stato utilizzato con successo in precedenza. L'obiettivo era vedere se l'agenzia, la Food and Drug Administration, registrasse il proprio ragionamento in un modo che permettesse al pubblico di confrontare una decisione con un'altra.
L'indagine ha scoperto che, sebbene l'agenzia scriva il proprio ragionamento, i registri non sono costruiti per il confronto. In ciascuno dei tre casi, i revisori hanno spiegato perché accettavano o rifiutavano un determinato marcatore. Hanno discusso la logica biologica, la forza delle prove e il livello di incertezza che erano disposti ad accettare. Tuttavia, queste spiegazioni erano sepolte in parti diverse di documenti differenti, scritte con stili diversi e organizzate in modi unici. Soprattutto, nessuna delle revisioni confrontava esplicitamente la propria decisione con una decisione precedente su un marcatore simile presa dall'agenzia in un'altra richiesta di farmaco. Anche quando un marcatore era già stato usato in precedenza, la revisione attuale non diceva: "Stiamo usando lo stesso standard di quanto fatto l'ultima volta", o "Stiamo accettando questo con maggiore incertezza perché la situazione è diversa". Il ragionamento c'era, ma era isolato. Era come avere tre mappe separate di città diverse, ognuna disegnata da un cartografo diverso, senza una legenda per mostrare come le scale corrispondessero tra loro.
Il documento sostiene che questo non è un problema di segreti nascosti o di prove mancanti, ma un difetto nel design del sistema. L'agenzia pubblica le sue decisioni, ma non le pubblica in un formato che permetta a chiunque di vedere se gli standard sono coerenti. L'autore nota che l'agenzia dispone di un consiglio creato dal Congresso per garantire che queste decisioni siano coerenti, ma quel consiglio riporta solo argomenti generali come "approvazioni recenti" o "studi in corso". Non pubblica il ragionamento effettivo dietro le specifiche decisioni sugli endpoint, quindi il pubblico non può verificare se la stessa logica sia stata applicata a farmaci diversi. Lo studio evidenzia inoltre che l'attuale sistema presenta un strano squilibrio: se un farmaco fallisce in seguito e deve essere rimosso dal mercato, esiste un processo formale e pubblico con udienze e spiegazioni scritte. Ma quando un farmaco viene approvato per la prima volta sulla base di un marcatore surrogato, non esiste un tale registro pubblico del giudizio specifico che lo ha permesso.
Per correggere questo, il documento propone un nuovo registro pubblico strutturato. Si tratterebbe di un elenco semplice e standardizzato dove l'agenzia registra ogni volta che accetta o rifiuta un endpoint surrogato. Per ogni voce, l'agenzia dichiarerebbe il marcatore, la malattia, le prove utilizzate e il motivo per cui ha deciso di accettare o rifiutare. Fondamentalmente, questo registro richiederebbe all'agenzia di spiegare come questa decisione si relazioni alle decisioni passate. Se l'agenzia accetta un marcatore oggi che aveva rifiutato cinque anni fa, o accetta un marcatore con meno prove rispetto a prima, il registro costringerebbe a una spiegazione pubblica del perché lo standard è cambiato. Questo non impedirebbe a nessun farmaco di essere approvato né ritarderebbe il trattamento per i pazienti. Al contrario, richiederebbe semplicemente all'agenzia di mostrare il proprio lavoro, proprio come un giudice che scrive un parere che può essere confrontato con le sentenze precedenti.
L'autore suggerisce che questa trasparenza non richiederebbe un insieme rigido di regole che potrebbero bloccare i buoni farmaci. Invece, creerebbe un sistema in cui l'agenzia debba rispondere delle proprie scelte. Se il ragionamento è fondato, il pubblico può vederlo. Se il ragionamento è incoerente, l'incoerenza diventa visibile e deve essere spiegata. Lo studio conclude che il pezzo mancante nell'attuale sistema non è l'evidenza in sé, ma la capacità di confrontare le decisioni fianco a fianco. Creando un registro pubblico dove questi giudizi siano registrati in un linguaggio comune, il sistema potrebbe mantenere la sua flessibilità per aiutare i pazienti malati, garantendo al contempo che la fiducia riposta in queste scorciatoie sia guadagnata attraverso un ragionamento coerente e visibile.
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