Comparable endpoint decisions in accelerated approval: a public docket and a duty to reconcile
Dit artikel betoogt dat het versnelde goedkeuringsproces van de FDA een gestructureerd mechanisme mist voor het vergelijken en verzoenen van eindpuntbeslissingen over verschillende aanvragen, en stelt de oprichting van een openbaar dossier van acceptaties en weigeringen van eindpunten voor, samen met een onafhankelijke jaarlijkse verzoeningsbeoordeling, om dit architecturale tekort aan te pakken zonder de toegang tot behandelingen te belemmeren.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer
Wanneer een nieuw medicijn wordt getest, is de gouden standaard voor goedkeuring meestal een simpel, hard feit: leefden de patiënten langer, of voelden zij zich beter? Voor veel ernstige ziektenes duurt het echter jaren voordat dat definitieve antwoord bekend is, en patiënten hebben die tijd misschien niet. Om dit op te lossen, heeft de regelgever een speciaal traject genaamd versnelde toelating (accelerated approval). Dit maakt het mogelijk dat een medicijn eerder op de markt komt als het een meetbare verandering in het lichaam teweegbrengt—zoals een resultaat van een bloedtest of een afbeelding op een scan—die wetenschappers redelijkerwijs geloven dat kan voorspellen dat de patiënt daadwerkelijk baat zal hebben. Zo'n teken wordt een surrogaat-eindpunt genoemd. Het systeem rust op een cruciaal oordeel: beslissen dat deze specifieke marker, in deze specifieke ziekte, een betrouwbare vervanger is voor de werkelijke uitkomst. Zonder dat oordeel kan de kortere route niet bestaan. Maar omdat elke ziekte en elk medicijn anders is, is het maken van dat oordeel een complexe, per geval specifieke taak die achter gesloten deuren plaatsvindt, waardoor het publiek zich afvraagt of de regels eerlijk of consistent worden toegepast.
Een onderzoeker genaamd Phani Kurada zette zich in om te zien hoe dit oordeel daadwerkelijk wordt genomen en vastgelegd. De studie keek niet naar de vraag of de medicijnen werkten of faalden, maar naar de papierwinkel zelf. De auteur onderzocht de gedetailleerde beoordelingsdocumenten van drie recente medicijnen die deze versnelde toelating hadden gekregen. Deze gevallen werden gekozen omdat ze verschillende situaties vertegenwoordigden: één betrof een zeldzame ziekte zonder andere behandelingen, een andere gebruikte een nieuw type marker voor een dodelijke aandoening, en de derde betrof een marker die eerder succesvol was gebruikt. Het doel was om te zien of de instantie, de Food and Drug Administration, haar redenering op een manier vastlegde die het publiek in staat stelt om de ene beslissing met de andere te vergelijken.
Het onderzoek toonde aan dat hoewel de instantie haar redenering wel opschrijft, de verslagen niet zijn gebouwd voor vergelijking. In elk van de drie gevallen legden de beoordelaars uit waarom ze een specifieke marker wel of niet accepteerden. Ze bespraken de biologische logica, de kracht van het bewijs en het niveau van onzekerheid dat ze bereid waren te accepteren. Echter, deze verklaringen waren begraven in verschillende delen van verschillende documenten, geschreven in verschillende stijlen en georganiseerd op unieke manieren. Het belangrijkste was dat geen van de beoordelingen expliciet de eigen beslissing vergeleek met een eerdere beslissing over een soortgelijke marker die de instantie had genomen bij een andere medicijnapplicatie. Zelfs wanneer een marker eerder was gebruikt, zei de huidige beoordeling niet: "We gebruiken dezelfde standaard als de vorige keer," of: "We accepteren dit met meer onzekerheid omdat de situatie anders is." De redenering was er wel, maar was geïsoleerd. Het was alsoals het hebben van drie aparte kaarten van verschillende steden, elk getekend door een andere cartograaf, zonder legenda om aan te geven hoe de schalen met elkaar overeenkwamen.
Het artikel betoogt dat dit geen probleem is van verborgen geheimen of ontbrekend bewijs, maar een fout in het ontwerp van het systeem. De instantie publiceert haar beslissingen, maar publiceert ze niet in een format dat iedereen in staat stelt om te zien of de standaarden consistent zijn. De auteur merkt op dat de instantie een door het Congres ingestelde raad heeft om ervoor te zorgen dat deze beslissingen consistent zijn, maar die raad rapporteert alleen over algemene onderwerpen zoals "recente toelatingen" of "lopende studies". Het publiceert niet de feitelijke redenering achter specifieke eindpuntbeslissingen, waardoor het publiek niet kan controleren of dezelfde logica werd toegepast op verschillende medicijnen. De studie wijst ook op een vreemde disbalans in het huidige systeem: als een medicijn later faalt en van de markt moet worden gehaald, is er een formeel, publiek proces met hoorzittingen en schriftelijke verklaringen. Maar wanneer een medicijn voor het eerst wordt goedgekeurd op basis van een surrogaat-marker, is er niet zo'n publiek verslag van het specifieke oordeel dat de toelating mogelijk maakte.
Om dit op te lossen, stelt het artikel een nieuw, gestructureerd openbaar register voor. Dit zou een eenvoudige, gestandaardiseerde lijst zijn waar de instantie elke keer dat zij een surrogaat-eindpunt accepteert of afwijst, een vermelding maakt. Voor elke vermelding zou de instantie de marker, de ziekte, het gebruikte bewijs en de reden voor het accepteren of afwijzen moeten vermelden. Cruciaal is dat dit register de instantie ook zou verplichten om uit te leggen hoe deze beslissing zich verhoudt tot eerdere beslissingen. Als de instantie vandaag een marker accepteert die zij vijf jaar geleden afwees, of als zij deze met minder bewijs accepteert dan voorheen, zou het register de instantie dwingen tot een publieke uitleg over waarom de standaard is gewijzigd. Dit zou geen enkel medicijn tegenhouden bij de goedkeuring of de behandeling van patiënten vertragen. In plaats daarvan zou het de instantie simpelweg verplichten om haar werk te laten zien, net zoals een rechter een vonnis schrijft dat kan worden vergeleken met eerdere uitspraken.
De auteur suggereert dat deze transparantie geen rigide set regels vereist die goede medicijnen zouden kunnen blokkeren. In plaats daarvan zou het een systeem creëren waarin de instantie verantwoording moet afleggen voor haar keuzes. Als de redenering deugt, kan het publiek dat zien. Als de redenering inconsistent is, wordt de inconsistentie zichtbaar en moet deze worden uitgelegd. De studie concludeert dat het ontbrekende onderdeel in het huidige systeem niet het bewijs zelf is, maar het vermogen om beslissingen naast elkaar te leggen. Door een publiek dossier te creëren waarin deze oordelen in een gemeenschappelijke taal worden vastgelegd, kan het systeem zijn flexibiliteit behouden om zieke patiënten te helpen, terwijl het tegelijkertijd ervoor zorgt dat het vertrouwen dat in deze kortere routes wordt gesteld, wordt verdiend door middel van consistente, zichtbare redenering.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.