Comparable endpoint decisions in accelerated approval: a public docket and a duty to reconcile
本文认为，美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准程序缺乏一个用于在不同申请之间比较和协调终点决策的结构化机制，并提议通过建立一个公开的终点接受与拒绝档案，以及开展独立的年度协调审查，来解决这一架构性缺陷，且不影响治疗的可及性。
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当一种新药接受测试时，其获得批准的金标准通常是一个简单、硬性的事实：患者是否活得更久了，或者感觉是否更好了？然而，对于许多严重疾病而言，等待那个最终答案往往需要数年时间，而患者可能没有那么长的时间。为了解决这个问题，监管机构设立了一条名为“加速批准”的特殊路径。这使得药物能够更早地进入市场，只要它能改变体内某种可测量的指标——例如血液检测结果或影像扫描图像——而科学家认为这些指标极有可能预示患者确实会从中受益。这种迹象被称为“替代终点”。该系统依赖于一个至关重要的判断：即判定这种特定的标记物在这一特定疾病中，是否是一个值得信赖的真实结果替代品。如果没有这个判断，这种捷径便无法存在。但由于每种疾病和每种药物都各不相同，做出这种判断是一项复杂的、逐案进行的任务，这发生在闭门讨论之中，使得公众不禁怀疑规则的应用是否公平或一致。
一位名叫 Phani Kurada 的研究人员着手研究这种判断究竟是如何做出并记录的。这项研究并非关注药物是否奏效或失败，而是关注文书资料本身。作者审查了最近获得此类加速批准的三种药物的详细评审文件。选择这些案例是为了代表不同的情况：一个涉及一种没有其他疗法的罕见病，另一个在致命性疾病中使用了新型标记物，第三个则涉及一个此前已被成功使用的标记物。其目标是观察美国食品药品监督管理局（FDA）是否以一种允许公众进行决策对比的方式记录了其推理过程。
调查发现，虽然该机构确实会写下其推理过程，但这些记录并非为了对比而构建。在三个案例中，评审员都解释了他们接受或拒绝特定标记物的原因。他们讨论了生物学逻辑、证据强度以及他们愿意接受的不确定性程度。然而，这些解释被埋在不同文档的不同部分，书写风格各异，且组织方式各不相同。最重要的是，没有任何一份评审报告明确将其决定与该机构在另一项药物申请中针对类似标记物所做的既往决定进行对比。即使某个标记物此前已被使用过，当前的评审也并未说明：“我们使用的是与上次相同的标准”，或者“由于情况不同，我们接受此标记物的确定性程度较低”。推理过程确实存在，但它是孤立的。这就像拥有三张不同城市的地图，每张图都由不同的制图师绘制，却没有任何图例来显示它们的比例尺是如何匹配的。
论文指出，这并非隐藏秘密或证据缺失的问题，而是系统设计上的缺陷。该机构会公布其决定，但并未以一种能让人看出标准是否一致的形式发布这些决定。作者指出，尽管该机构设立了一个由国会创建的委员会来确保这些决策的一致性，但该委员会仅报告诸如“近期获批情况”或“正在进行的临床研究”等宏观话题。它并不公布针对特定终点决策的具体推理过程，因此公众无法核查是否对不同药物应用了相同的逻辑。研究还指出，目前的系统存在一种奇怪的不平衡：如果一种药物在后期失败并需要撤出市场，会有正式的、公开的程序进行听证并提供书面解释。但当一种药物最初基于替代标记物获得批准时，却缺乏关于允许其通过的特定判断的公开记录。
为了解决这一问题，论文提议建立一种新的、结构化的公共记录。这将是一个简单的、标准化的清单，由该机构记录每一次接受或拒绝替代终点的情况。对于每一条目，该机构应注明标记物、疾病、所依据的证据，以及决定接受或拒绝的原因。至关重要的是，这一记录还将要求该机构解释此项决定与过往决定的关系。如果该机构今天接受了一个五年前曾被拒绝的标记物，或者接受该标记物时所依据的证据比以前更少，该记录将强制要求其对标准的变化做出公开解释。这并不会阻止任何药物的获批或延迟患者的治疗。相反，它仅仅是要求该机构展示其推导过程，就像法官撰写判词以便与之前的裁决进行比较一样。
作者建议，这种透明度并不需要一套可能会阻碍好药上市的僵化规则。相反，它将创建一个让机构必须为其选择负责的系统。如果推理是合理的，公众可以看到它；如果推理是不一致的，这种不一致性就会变得显而易见并必须得到解释。研究结论认为，当前系统中缺失的不是证据本身，而是进行并排决策对比的能力。通过创建一个以通用语言记录这些判断的公共档案库，该系统可以在保持帮助病患的灵活性之余，确保这种对捷径的信任是通过一致且可见的推理来赢得的。
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