Comparable endpoint decisions in accelerated approval: a public docket and a duty to reconcile
本論文は、FDA（米国食品医薬品局）の加速承認プロセスには、異なる申請間でのエンドポイント決定を比較・調整するための構造的なメカニズムが欠如していると論じ、治療へのアクセスを妨げることなくこの構造的な欠陥に対処するために、エンドポイントの受理および拒否に関する公開ドック（公的な記録保管所）の設置と、独立した年次調整レビューの確立を提案するものである。
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新しい薬がテストされる際、承認のためのゴールドスタンダード（最高基準）は、通常、単純で明白な事実、すなわち「患者がより長く生きたか」、あるいは「患者の気分が改善したか」という点です。しかし、多くの深刻な疾患においては、その最終的な答えが出るのを待つには何年もかかり、患者にはそれほどの時間がない場合があります。これを解決するために、規制当局は「加速承認」と呼ばれる特別な経路を用意しています。これにより、科学者が「患者に実際に利益をもたらす可能性が合理的に高い」と信じる、血液検査の結果や画像診断などの体内における測定可能な変化（指標）に基づき、薬をより早期に市場へ届けることが可能になります。この指標は「サロゲートエンドポイント（代替エンドポイント）」と呼ばれます。このシステムは、ある特定の疾患において、この特定のマーカーが実際の転帰（アウトカム）の信頼できる代用となり得るかという、極めて重要な判断に基づいています。この判断がなければ、このショートカット（近道）は存在し得ません。しかし、疾患や薬はそれぞれ異なるため、この判断を下すことは複雑かつ個別具体的な作業であり、密室で行われるため、公衆からはルールが公平かつ一貫して適用されているのか疑問を持たれることになります。
ファニ・クラダという研究者は、この判断が実際にどのように行われ、記録されているのかを調査しました。この研究は、薬が成功したか失敗したかを見るのではなく、むしろ書類そのものに着目したものです。著者は、加速承認を受けた最近の3つの薬に関する詳細な審査文書を検証しました。これらの事例は、異なる状況を表すように選ばれました。一つは他の治療法がない希少疾患に関するもの、もう一つは致命的な疾患に対して新しいタイプのマーカーを用いたもの、そして三つ目は、以前に成功した実績のあるマーカーを用いたものです。目的は、当局である食品医薬品局（FDA）が、一つの決定を別の決定と比較できるように、その根拠を記録しているかどうかを確認することでした。
調査の結果、当局は確かにその根拠を書き留めてはいるものの、その記録は比較を行うようには作られていないことが判明しました。これら3つの事例すべてにおいて、審査官はなぜ特定のマーカーを受け入れたのか、あるいは拒否したのかを説明していました。彼らは生物学的な論理、証拠の強さ、そして彼らが許容しようとしている不確実性のレベルについて議論していました。しかし、これらの説明は異なる文書の異なる部分に埋もれており、記述スタイルも異なり、構成も独特なものでした。最も重要な点は、どの審査においても、その決定を、別の薬の申請で行われた類似のマーカーに関する過去の決定と明示的に比較していなかったことです。たとえあるマーカーが以前にも使用されていたとしても、現在の審査では、「前回と同じ基準を使用している」とか、「状況が異なるため、今回はより高い不確実性を許容する」といった記述はありませんでした。根拠は存在していましたが、それは孤立していたのです。それはまるで、それぞれが異なる地図製作者によって描かれた、異なる都市の3つの別々の地図を持っており、スケールがどのように一致するかを示す凡例が存在しないような状態でした。
本論文は、これが隠された秘密や欠落した証拠の問題ではなく、システムの設計上の欠陥であると主張しています。当局は決定を公表していますが、その決定が標準として一貫しているかどうかを誰もが確認できる形式では公表していません。著者は、当局には決定の一貫性を確保するために議会によって設置された評議会があるものの、その評議会は「最近の承認」や「進行中の研究」といった一般的なトピックについて報告するのみであると指摘しています。特定のエンドポイントの決定に関する実際の根拠を公表していないため、公衆は、同じ論理が異なる薬に対して適用されているかどうかを確認することができません。また、本研究は現在のシステムに奇妙な不均衡があることも指摘しています。もし薬が後に失敗し、市場から撤退させる必要がある場合は、公聴会や書面による説明を伴う正式かつ公開されたプロセスが存在します。しかし、サロゲートマーカーに基づいて薬が最初に承認される際には、その承認を可能にした特定の判断に関する公開記録は存在しません。
これを修正するために、本論文は新しい、構造化された公開記録を提案しています。これは、当局がサロゲートエンドポイントを受け入れた、あるいは拒否した際に、その都度記録する、シンプルで標準化されたリストです。各エントリーにおいて、当局は、そのマーカー、疾患、使用された証拠、そしてなぜそれを採用または拒否したのかという理由を明記する必要があります。決定的なことに、この記録は、その決定が過去の決定とどのように関連しているかを説明することを当局に義務付けるものです。もし当局が、5年前に拒否したマーカーを今日受け入れるとしたら、あるいは以前よりも少ない証拠で受け入れるとしたら、その記録は、なぜ基準が変わったのかについて公的な説明を求めることになります。これは、優れた薬の承認を止めたり、患者への治療を遅らせたりするものではありません。そうではなく、単に、判事が過去の判決と比較可能な意見書を書くのと同様に、当局にそのプロセス（仕事の過程）を示すことを求めるものです。
著者は、このような透明性は、優れた薬を阻害するような厳格なルールを必要とするものではないと示唆しています。むしろ、それは当局が自らの選択に対して責任を負うシステムを生み出すものです。もしその根拠が妥当であれば、公衆はそれを見ることができます。もしその根拠に一貫性がなければ、その不整合は可視化され、説明されなければなりません。本研究は、現在のシステムにおける欠けているピースは、証拠そのものではなく、決定を並べて比較する能力であると結論付けています。これらの判断が共通の言語で記録される公開の台帳を作成することで、病める患者を助けるための柔軟性を維持しながら、これらのショートカットに対して置かれた信頼が、一貫した目に見える論理を通じて勝ち取られるようなシステムを構築できるのです。
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