Mas Receptor Agonism Attenuates Seizures in a Pentylenetetrazole Kindling Model of Experimental Epilepsy in Mice
L'amministrazione a lungo termine dell'agonista del recettore Mas AVE 0991 attenua la gravità delle crisi indotte da PTZ, l'ansia e il deterioramento cognitivo nei topi modulando l'espressione dell'mRNA di MasR, NR2B e BDNF, suggerendo il suo potenziale come strategia terapeutica per l'epilessia.
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L'epilessia è una condizione in cui i segnali elettrici del cervello diventano caotici, portando a crisi improvvise e incontrollate. Per molte persone, i farmaci standard funzionano bene, ma circa un terzo dei pazienti trova che le proprie crisi siano resistenti a questi farmaci, lasciandoli alla ricerca di nuovi modi per controllare la condizione. Gli scienziati sanno da tempo che il cervello contiene complessi sistemi chimici che regolano il modo in cui i neuroni comunicano e si proteggono dai danni. Uno di questi sistemi, noto come sistema renina-angiotensina, è famoso per il controllo della pressione sanguigna, ma esiste anche all'interno del cervello, dove aiuta a gestire l'infiammazione e la sopravvivenza cellulare. All'interno di questo sistema, esiste una specifica via che coinvolge un recettore chiamato MasR che agisce come un interruttore protettivo, potenzialmente calmando le cellule cerebrali iperattive e riducendo i danni causati dallo stress o dalle lesioni. Comprendere come attivare questo interruttore potrebbe offrire un nuovo modo per trattare l'epilessia e l'ansia o i problemi di memoria che spesso la accompagnano.
Un team di ricercatori di università della Turchia si è posto l'obiettivo di testare se l'attivazione di questo interruttore protettivo MasR potesse fermare le crisi nei topi. Hanno utilizzato un metodo ben consolidato per creare un modello di epilessia cronica, iniettando ripetutamente un prodotto chimico chiamato pentilentetrazolo negli animali. Questa sostanza blocca un segnale calmante nel cervello, addestrando infine il cervello ad avere crisi gravi simili a quelle osservate negli esseri umani. I ricercatori hanno poi diviso i topi epilettici in gruppi. Alcuni hanno ricevuto una soluzione salina innocua, mentre altri hanno ricevuto un farmaco chiamato AVE 0991, progettato per attivare specificamente il recettore MasR. Hanno testato il farmaco in due modi: somministrandolo una sola volta prima di un tentativo di crisi e somministrandolo quotidianamente per due settimane per vedere se il trattamento a lungo termine cambiasse il comportamento del cervello.
I risultati hanno mostato che una singola dose del farmaco non ha fatto nulla per fermare le crisi. Tuttavia, la storia è cambiata completamente con il trattamento a lungo termine. I topi che hanno ricevuto il farmaco quotidianamente per quattordici giorni hanno sperimentato crisi significativamente più lievi. Quando avevano una crisi, questa iniziava più tardi, durava meno tempo e coinvolgeva meno picchi elettrici caotici rispetto ai topi non trattati. La dose più efficace era di 10 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo. Anche questo trattamento a lungo termine ha migliorato il comportamento degli animali. L'epilessia spesso causa ansia e perdita di memoria sia negli esseri umani che negli animali, e i topi non trattati in questo studio hanno mostrato chiari segni di paura e confusione. I topi trattati con il farmaco, invece, si comportavano più come animali sani; erano meno ansiosi, esploravano l'ambiente con più audacia e ricordavano molto meglio il loro percorso attraverso i labirinti.
Per capire perché il farmaco funzionasse, i ricercatori hanno esaminato l'interno dei cervelli dei topi dopo gli esperimenti. Hanno scoperto che il trattamento a lungo termine aumentava il numero di recettori MasR nella corteccia e nell'ippocampo, le regioni cerebrali responsabili del pensiero e della memoria. Ciò suggerisce che il farmaco non solo ha attivato i recettori esistenti, ma ha anche incoraggiato il cervello a costruirne di nuovi, rafforzando il proprio sistema di difesa naturale. Inoltre, il farmaco ha corretto uno squilibrio molecolare causato dalle crisi. Nei topi non trattati, il cervello mostrava una pericolosa sovraattività di determinate istruzioni genetiche, specificamente l'mRNA per NR2B e BDNF, che sono legati all'eccessiva scarica elettrica e allo stress cellulare. Il farmaco ha ridotto con successo questi livelli riportandoli verso la normalità, aiutando a ripristinare l'equilibrio della segnalazione cerebrale.
Lo studio conclude che, sebbene una singola dose di questo attivatore di MasR sia inefficace, un corso di trattamento prolungato può ridurre significativamente la gravità delle crisi, ritardare l'insorgenza delle stesse e migliorare la qualità della vita degli animali riducendo l'ansia e la perdita di memoria. I ricercatori suggeriscono che questo approccio, che funziona potenziando i propri meccanismi protettivi cerebrali e calmando i propri segnali iperattivi, rappresenta una promettente nuova strategia terapeutica per l'epilessia. Essi osservano che, sebbene i risultati siano incoraggianti, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere appieno come funziona questa via e per determinare se possa essere tradotta in sicurezza nella medicina umana. Per ora, il lavoro fornisce una chiara dimostrazione che mantenere l'interruttore MasR acceso nel tempo può aiutare il cervello a resistere al caos dell'epilessia.
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