Mas Receptor Agonism Attenuates Seizures in a Pentylenetetrazole Kindling Model of Experimental Epilepsy in Mice
La administración a largo plazo del agonista del receptor Mas, AVE 0991, atenúa la gravedad de las convulsiones inducidas por PTZ, la ansiedad y el deterioro cognitivo en ratones mediante la modulación de la expresión de ARNm de MasR, NR2B y BDNF, lo que sugiere su potencial como estrategia terapéutica para la epilepsia.
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La epilepsia es una afección en la que las señales eléctricas del cerebro se vuelven caóticas, lo que provoca convulsiones repentinas y descontroladas. Para muchas personas, los medicamentos estándar funcionan bien, pero aproximadamente un tercio de los pacientes encuentran que sus convulsiones son resistentes a estos fármacos, lo que los deja buscando nuevas formas de controlar la afección. Los científicos saben desde hace tiempo que el cerebro contiene sistemas químicos complejos que regulan cómo las neuronas se comunican y se protegen del daño. Uno de estos sistemas, conocido como el sistema renina-angiotensina, es famoso por controlar la presión arterial, pero también existe dentro del cerebro, donde ayuda a gestionar la inflamación y la supervivencia celular. Dentro de este sistema, hay una vía específica que involucra un receptor llamado MasR que actúa como un interruptor protector, que potencialmente calma las células cerebrales sobreactivadas y reduce el daño causado por el estrés o las lesiones. Comprender cómo encender este interruptor podría ofrecer una nueva forma de tratar la epilepsia y la ansiedad o los problemas de memoria que suelen acompañarla.
Un equipo de investigadores de universidades de Turquía se propuso probar si la activación de este interruptor protector MasR podría detener las convulsiones en ratones. Utilizaron un método bien establecido para crear un modelo de epilepsia crónica, inyectando repetidamente un producto químico llamado pentilentetrazol en los animales. Este químico bloquea una señal calmante en el cerebro, entrenando eventualmente al cerebro para tener convulsiones severas similares a las observadas en humanos. Los investigadores luego dividieron a estos ratones epilépticos en grupos. Algunos recibieron una solución salina inofensiva, mientras que otros recibieron un fármaco llamado AVE 0991, el cual está diseñado para encender específicamente el receptor MasR. Probaron el fármaco de dos maneras: administrándolo una sola vez antes de un intento de convulsión, y administrándolo diariamente durante dos semanas para ver si el tratamiento a largo plazo cambiaba el comportamiento del cerebro.
Los resultados mostraron que una dosis única del fármaco no hizo nada para detener las convulsiones. Sin embargo, la historia cambió por completo con el tratamiento a largo plazo. Los ratones que recibieron el fármaco diariamente durante catorce días experimentaron convulsiones significativamente más leves. Cuando tenían una convulsión, esta comenzaba más tarde, duraba menos tiempo y presentaba menos picos eléctricos caóticos que en los ratones no tratados. La dosis más efectiva fue de 10 miligramos por kilogramo de peso corporal. Este tratamiento a largo plazo también mejoró el comportamiento de los animales. La epilepsia a menudo causa ansiedad y pérdida de memoria tanto en humanos como en animales, y los ratones no tratados en este estudio mostraron signos claros de miedo y confusión. Los ratones tratados con el fármaco, sin embargo, actuaron más como animales sanos; estaban menos ansiosos, exploraban su entorno con más audacia y recordaban mucho mejor su camino a través de laberintos.
Para entender por qué funcionó el fármaco, los investigadores examinaron el interior de los cerebros de los ratones después de los experimentos. Descubrieron que el tratamiento a largo plazo aumentó el número de receptores MasR en la corteza y el hipocampo, las regiones cerebrales responsables del pensamiento y la memoria. Esto sugiere que el fármaco no solo activó los receptores existentes, sino que también fomentó que el cerebro construyera más de ellos, fortaleciendo su sistema de defensa natural. Además, el fármaco corrigió un desequilibrio molecular causado por las convulsiones. En los ratones no tratados, el cerebro mostraba una sobreactividad peligrosa de ciertas instrucciones genéticas, específicamente el ARNm para NR2B y BDNF, que están vinculados a la activación eléctrica excesiva y al estrés celular. El fármaco redujo con éxito estos niveles hacia la normalidad, ayudando a restaurar el equilibrio en la señalización del cerebro.
El estudio concluye que, si bien una dosis única de este activador de MasR es ineficaz, un curso sostenido de tratamiento puede reducir significamente la severidad de las convulsiones, retrasar la aparición de las mismas y mejorar la calidad de vida de los animales al reducir la ansiedad y la pérdida de memoria. Los investigadores sugieren que este enfoque, que funciona al potenciar los propios mecanismos protectores del cerebro y calmar sus señales sobreactivadas, es una promesa como nuevo objetivo terapéutico para la epilepsia. Señalan que, aunque los hallazgos son alentadores, se necesita más investigación para comprender completamente cómo funciona esta vía y determinar si puede trasladarse de forma segura a la medicina humana. Por ahora, el trabajo proporciona una clara demostración de que mantener el interruptor MasR encendido a lo largo del tiempo puede ayudar al cerebro a resistir el caos de la epilepsia.
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