Mas Receptor Agonism Attenuates Seizures in a Pentylenetetrazole Kindling Model of Experimental Epilepsy in Mice
长期服用 Mas 受体激动剂 AVE 0991 通过调节 MasR、NR2B 和 BDNF 的 mRNA 表达，减轻了小鼠由 PTZ 诱发的癫痫发作严重程度、焦虑和认知障碍，这表明其具有作为癫痫治疗策略的潜力。
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癫痫是一种大脑电信号变得混乱，导致突然且不受控制的抽搐的疾病。对于许多人来说，标准药物效果良好，但约有三分之一的患者发现其癫痫对这些药物具有抗药性，从而开始寻找控制这种状况的新方法。科学家们早已知道，大脑包含复杂的化学系统，这些系统调节神经元如何进行通信并保护自身免受损伤。其中一个被称为肾素-血管紧张素系统的系统因控制血压而闻名，但它也存在于大脑中，在那里它有助于管理炎症和细胞存活。在这个系统中，有一个涉及名为 MasR 受体的特定通路，该受体充当一个保护性开关，能够潜在地平息过度活跃的大脑细胞，并减轻由压力或损伤引起的损害。了解如何开启这个开关，可能为治疗癫痫以及通常伴随而来的焦虑或记忆问题提供一种新途径。
来自土耳其大学的一个研究小组着手测试激活这个保护性 MasR 开关是否可以阻止小鼠的癫痫发作。他们使用了一种成熟的方法来建立慢性癫痫模型，即反复向动物注射一种名为五氮杂仑（pentylenetetrazole）的化学物质。这种化学物质会阻断大脑中的一种镇静信号，最终训练大脑产生类似于人类所见的严重癫痫发作。研究人员随后将这些癫痫小鼠分为几组。一些接受了无害的盐水溶液，而另一些则接受了一种名为 AVE 0991 的药物，该药物旨在专门开启 MasR 受体。他们通过两种方式测试了这种药物：在癫痫发作尝试前仅给予一次剂量，以及每天给药持续两周，以观察长期治疗是否会改变大脑的行为。
结果显示，单剂量的药物并不能阻止癫痫发作。然而，情况在长期治疗后发生了彻底的变化。接受了连续十四天每日给药的小鼠，其癫痫发作明显减轻。当它们发生癫痫时，发作开始得更晚，持续时间更短，且涉及的混乱电脉冲比未治疗的小鼠更少。最有效的剂量是每公斤体重 10 毫克。这种长期治疗也改善了动物的行为。癫痫在人类和动物中经常引起焦虑和记忆丧失，而本研究中未治疗的小鼠表现出明显的恐惧和困惑迹象。然而，接受了药物治疗的小鼠表现得更像健康的动物；它们没那么焦虑，更勇敢地探索环境，并且在迷宫中的记忆能力也更好。
为了理解药物为何有效，研究人员在实验结束后观察了小鼠的大脑内部。他们发现，长期治疗增加了皮层和海马体（负责思考和记忆的大脑区域）中 MasR 受体的数量。这表明，该药物不仅激活了现有的受体，还鼓励大脑构建更多受体，从而强化了其天然的防御系统。此外，该药物纠正了由癫痫引起的分子失衡。在未治疗的小鼠中，大脑显示出某些遗传指令的危险过度活跃，特别是与过度电活动和细胞压力相关的 NR2B 和 BDNF 的 mRNA。该药物成功地将这些水平降低回接近正常的水平，有助于恢复大脑信号的平衡。
研究结论指出，虽然单剂量的 MasR 激活剂无效，但持续性的治疗可以显著减轻癫痫严重程度、延迟癫痫发作，并通过减轻焦虑和记忆丧失来提高动物的生活质量。研究人员建议，这种通过增强大脑自身保护机制并平息其过度活跃信号的方法，作为癫痫治疗的新靶点具有前景。他们指出，尽管研究结果令人鼓舞，但仍需要更多研究来充分理解这一通路的工作原理，并确定其是否可以安全地转化为人类医学应用。目前，这项工作清晰地证明了，通过时间来保持 MasR 开关开启状态，可以帮助大脑抵御癫痫带来的混乱。
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