Mas Receptor Agonism Attenuates Seizures in a Pentylenetetrazole Kindling Model of Experimental Epilepsy in Mice
L'administration à long terme de l'agoniste du récepteur Mas, l'AVE 0991, atténue la sévérité des crises induites par le PTZ, l'anxiété et les troubles cognitifs chez les souris en modulant l'expression des ARNm de MasR, NR2B et BDNF, suggérant son potentiel en tant que stratégie thérapeutique pour l'épilepsie.
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L'épilepsie est une affection où les signaux électriques du cerveau deviennent chaotiques, entraînant des crises soudaines et incontrôlées. Pour de nombreuses personnes, les médicaments standards fonctionnent bien, mais environ un tiers des patients trouvent que leurs crises sont résistantes à ces médicaments, les laissant en quête de nouvelles façons de contrôler la maladie. Les scientifiques savent depuis longtemps que le cerveau contient des systèmes chimiques complexes qui régulent la manière dont les neurones communiquent et se protègent contre les dommages. Un tel système, connu sous le nom de système rénine-angiotensine, est célèbre pour contrôler la pression artérielle, mais il existe également au sein du cerveau, où il aide à gérer l'inflammation et la survie cellulaire. Au sein de ce système, il existe une voie spécifique impliquant un récepteur appelé MasR qui agit comme un interrupteur protecteur, capable potentiellement de calmer les cellules cérébrales hyperactives et de réduire les dommages causés par le stress ou les blessures. Comprendre comment activer cet interrupteur pourrait offrir une nouvelle façon de traiter l'épilepsie ainsi que l'anxiété ou les problèmes de mémoire qui l'accompagnent souvent.
Une équipe de chercheurs d'universités en Turquie a entrepris de tester si l'activation de cet interrupteur protecteur MasR pouvait arrêter les crises chez les souris. Ils ont utilisé une méthode bien établie pour créer un modèle d'épilepsie chronique, en injectant de manière répétée un produit chimique appelé pentylènetétrazole aux animaux. Ce produit chimique bloque un signal calmant dans le cerveau, entraînant finalement le cerveau à avoir des crises sévères similaires à celles observées chez l'humain. Les chercheurs ont ensuite divisé ces souris épileptiques en groupes. Certaines ont reçu une solution saline inoffensive, tandis que d'autres ont reçu un médicament appelé AVE 0991, conçu pour activer spécifiquement le récepteur MasR. Ils ont testé le médicament de deux manières : en l'administrant une seule fois avant une tentative de crise, et en l'administrant quotidiennement pendant deux semaines pour voir si un traitement à long terme modifiait le comportement du cerveau.
Les résultats ont montré qu'une dose unique du médicament n'a rien fait pour arrêter les crises. Cependant, l'histoire a complètement changé avec le traitement à long terme. Les souris ayant reçu le médicament quotidiennement pendant quatorze jours ont présenté des crises nettement moins sévères. Lorsqu'elles avaient une crise, celle-ci commençait plus tard, durait moins longtemps et impliquait moins de pics électriques chaotiques que chez les souris non traitées. La dose la plus efficace était de 10 milligrammes par kilogramme de poids corporel. Ce traitement à long terme a également amélioré le comportement des animaux. L'épilepsie provoque souvent de l'anxiété et des pertes de mémoire tant chez les humains que chez les animaux, et les souris non traitées de cette étude présentaient des signes clairs de peur et de confusion. Les souris traitées avec le médicament, en revanche, agissaient comme des animaux sains ; elles étaient moins anxieuses, exploraient leur environnement avec plus d'audace et se souvenaient bien mieux de leur chemin à travers les labyrinthes.
Pour comprendre pourquoi le médicament a fonctionné, les chercheurs ont examiné l'intérieur des cerveaux des souris après les expériences. Ils ont découvert que le traitement à long terme augmentait le nombre de récepteurs MasR dans le cortex et l'hippocampe, les régions du cerveau responsables de la pensée et de la mémoire. Cela suggère que le médicament a non seulement activé les récepteurs existants, mais a également encouragé le cerveau à en construire davantage, renforçant ainsi son système de défense naturel. De plus, le médicament a corrigé un déséquilibre moléculaire causé par les crises. Chez les souris non traitées, le cerveau présentait une hyperactivité dangereuse de certaines instructions génétiques, spécifiquement l'ARNm pour NR2B et BDNF, qui sont liés à une décharge électrique excessive et au stress cellulaire. Le médicament a réussi à réduire ces niveaux pour les ramener vers la normale, aidant ainsi à restaurer l'équilibre de la signalisation cérébrale.
L'étude conclut que, bien qu'une dose unique d'activateur de MasR soit inefficace, un traitement soutenu peut réduire considérablement la gravité des crises, retarder l'apparition des crises et améliorer la qualité de vie des animaux en réduisant l'anxiété et la perte de mémoire. Les chercheurs suggèrent que cette approche, qui consiste à stimuler les propres mécanismes protecteurs du cerveau et à calmer ses signaux hyperactifs, constitue une cible thérapeutique prometteuse pour l'épilepsie. Ils notent que, bien que les résultats soient encourageants, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement le fonctionnement de cette voie et pour déterminer si elle peut être transférée en toute sécurité à la médecine humaine. Pour l'instant, ce travail constitue une démonstration claire que maintenir l'interrupteur MasR activé sur une période prolongée peut aider le cerveau à résister au chaos de l'épilepsie.
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