Targeting Wnt signaling with Signalomics in primary breast cancer and gynecological pathologies
Questo studio dimostra che la Signalomica può valutare rapidamente l'attivazione della segnalazione di Wnt in campioni primari di seno e ginecologici per correlarla alla progressione della malattia e identificare i pazienti che potrebbero beneficiare dell'inibizione mirata di Wnt, segnando la prima applicazione di questa tecnologia nei contesti clinici quotidiani.
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All'interno del corpo umano, le cellule comunicano costantemente, scambiando messaggi che dicono loro quando crescere, quando fermarsi e quando dividersi. Uno dei messaggeri più importanti in questo sistema è una via di segnalazione nota come Wnt. Pensate a questa via di segnalazione come a un interruttore principale che controlla la proliferazione cellulare; quando funziona correttamente, aiuta i tessuti a ripararsi e a svilupparsi. Tuttavia, quando questo interruttore rimane bloccato sulla posizione "on", può guidare una crescita incontrollata, portando alla formazione di tumori. Questo problema è particolarmente comune nelle malattie che colpiscono il seno, le ovaie e l'utero, nonché in una condizione dolorosa chiamata endometriosi, in cui un tessuto simile al rivestimento dell'utero cresce nei posti sbagliati. Per decenni, i medici hanno cercato di comprendere queste malattie osservando il DNA all'interno delle cellule, sperando di trovare gli errori genetici specifici che causano il malfunzionamento dell'interruttore Wnt. Eppure, il codice genetico di un paziente non sempre racconta l'intera storia. A volte, il DNA appare normale, ma il comportamento della cellula è comunque caotico perché la rete di segnalazione stessa è stata alterata da altri fattori, come l'ambiente circostante la cellula o i cambiamenti nel modo in cui i geni vengono attivati o disattivati.
Un team di ricercatori, guidato da scienziati del Centro Nazionale di Ricerca Medica per l'Ostetricia, la Ginecologia e la Perinatologia di Mosca e dell'Università di Ginevra, ha deciso di guardare direttamente all'attività di questi segnali piuttosto che limitarsi al solo progetto genetico. Hanno utilizzato un nuovo approccio chiamato Signalomics, che agisce come un test di guida funzionale delle cellule del paziente stesso. Invece di indovinare come una via possa comportarsi basandosi sulle sequenze di DNA, questo metodo preleva cellule vive da un campione di tumore o di tessuto del paziente e misura esattamente quanto sia attiva la via Wnt in quel preciso momento. I ricercatori hanno raccolto tessuti freschi da pazienti con tumore al seno, tumore alle ovaie, tumore all'endometrio ed endometriosi. Hanno isolato le cellule vive e introdotto un sistema reporter speciale che si illumina quando la via Wnt è attivata. Ciò ha permesso loro di vedere due cose: quanto fosse attiva la via naturalmente e quanto potesse essere spinta ad attivarsi se alle cellule venisse somministrato un particolare stimolo chimico.
I risultati hanno rivelato una sorprendente diversità nel modo in cui queste malattie si comportano. Nei tumori al seno e alle ovaie, la via Wnt era spesso silenziosa nel suo stato naturale, appena un debole sussulto. Tuttavia, quando i ricercatori hanno applicato lo stimolo chimico, molte di queste cellule hanno mostato un massiccio aumento di attività, suggerendo che le cellule possedevano il potenziale nascosto per attivare la via in momenti critici. Al contrario, il tumore all'endometrio raccontava una storia diversa. Circa la metà dei campioni tumorali dell'endometrio era già in piena attività, con alti livelli di attività Wnt anche senza alcun aiuto chimico. I ricercatori hanno anche scoperto che più il tumore era aggressivo, più alta tendeva ad essere l'attività di Wnt. Per il tumore all'endometrio, livelli di attività più elevati correlando con stadi di malattia più avanzati. Nel tumore al seno, la capacità delle cellule di aumentare la segnalazione Wnt quando stimolate era legata a tumori più aggressivi. Interessante notare che, nel tumore ovarico, la relazione era invertita, con un'attività stimolata maggiore nei casi meno avanzati, suggerendo che questa via possa giocare ruoli diversi in diverse fasi della malattia.
Per confermare l'accuratezza di queste misurazioni, il team ha confrontato il loro nuovo metodo con una tecnica di laboratorio standard che cerca la proteina Wnt all'interno del nucleo cellulare sotto un microscopio. Hanno riscontrato una forte concordanza tra i due, provando che questo nuovo test funzionale è un modo affidabile per misurare ciò che accade all'interno delle cellule. Lo studio è andato oltre, testando se il blocco di questa via potesse arrestare la crescita delle cellule. Hanno trattato le cellule derivate dai pazienti con due diversi farmaci noti per inibire il segnale Wnt. Un farmaco, l'ICG-001, ha fermato con successo la crescita di tre quarti dei campioni testati. Un altro, la clofazimina, già approvata per il trattamento della lebbra e della tubercolosi, ha funzionato su un gruppo più piccolo di campioni. Ciò suggerisce che, sebbene la via Wnt sia un driver chiave in molte di queste malattie, non tutti i tumori dei pazienti dipendono da essa allo stesso modo.
I ricercatori hanno inoltre applicato questo metodo all'endometriosi, una condizione in cui il tessuto cresce al di fuori dell'utero e può invadere gli organi vicini. Hanno scoperto che la via Wnt era più attiva nei campioni prelevati da lesioni che avevano invaso l'intestino o il retto rispetto a quelli trovati nelle cisti ovariche. Ciò indica che man mano che la malattia diventa più invasiva, le cellule fanno affidamento maggiormente su questo percorso di segnalazione. Lo studio conclude che misurare l'effettiva attività di questi segnali nelle cellule del paziente offre un nuovo e potente modo per comprendere la malattia. Identificando quali pazienti hanno tumori altamente dipendenti dalla via Wnt, i medici potrebbero potenzialmente selezionare le terapie mirate corrette per loro, andando oltre l'approccio "taglia unica". Questo lavoro rappresenta la prima volta che questo tipo di test funzionale viene applicato in un contesto clinico per queste specifiche malattie, offrendo uno sguardo verso un futuro in cui le decisioni terapeutiche saranno guidate dal comportamento in tempo reale delle cellule del paziente, piuttosto che solo dal loro codice genetico statico.
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