Targeting Wnt signaling with Signalomics in primary breast cancer and gynecological pathologies
Cette étude démontre que la signalomique peut évaluer rapidement l'activation de la signalisation Wnt dans des échantillons primaires de sein et de gynécologie pour corréler avec la progression de la maladie et identifier les patientes qui pourraient bénéficier d'une inhibition ciblée de Wnt, marquant ainsi la première application de cette technologie dans les contextes cliniques quotidiens.
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À l'intérieur du corps humain, les cellules communiquent constamment, transmettant des messages qui leur indiquent quand croître, quand s'arrêter et quand se diviser. L'un des messagers les plus importants de ce système est une voie de signalisation appelée Wnt. Considérez cette voie de signalisation comme un interrupteur maître qui contrôle la prolifération cellulaire ; lorsqu'elle fonctionne correctement, elle aide les tissus à se réparer et à se développer. Cependant, lorsque cet interrupteur reste bloqué sur la position « marche », il peut entraîner une croissance incontrôlée, menant à des tumeurs. Ce problème est particulièrement courant dans les maladies affectant le sein, les ovaires et l'utérus, ainsi que dans une affection douloureuse appelée endométriose, où un tissu similaire à la muqueuse de l'utérus se développe dans de mauvais endroits. Pendant des décennies, les médecins ont tenté de comprendre ces maladies en examinant l'ADN à l'intérieur des cellules, espérant trouver les erreurs génétiques spécifiques qui font dysfonctionner l'interrupteur Wnt. Pourtant, le code génétique d'un patient ne raconte pas toujours toute l'histoire. Parfois, l'ADN semble normal, mais le comportement de la cellule est tout de même chaotique parce que le réseau de signalisation lui-même a été altéré par d'autres facteurs, tels que l'environnement entourant la cellule ou des changements dans la manière dont les gènes s'activent ou se désactivent.
Une équipe de chercheurs, dirigée par des scientifiques du Centre national de recherche médicale en obstétrique, gynécologie et périatrie de Moscou et de l'Université de Genève, a décidé d'examiner directement l'activité de ces signaux plutôt que de se contenter du simple schéma directeur génétique. Ils ont utilisé une nouvelle approche appelée Signalomique, qui agit comme un essai routier fonctionnel des propres cellules d'un patient. Au lieu de deviner comment une voie pourrait se comporter en se basant sur les séquences d'ADN, cette méthode prend des cellules vivantes provenant d'un échantillon de tumeur ou de tissu d'un patient et mesure exactement à quel point la voie Wnt est active à ce moment précis. Les chercheurs ont collecté des tissus frais provenant de patientes atteintes de cancer du sein, du cancer de l'ovaire, du cancer de l'endomètre et d'endométriose. Ils ont isolé les cellules vivantes et ont introduit un système rapporteur spécial qui s'illumine lorsque la voie Wnt est activée. Cela leur a permis de voir deux choses : l'activité naturelle de la voie, et à quel point elle pouvait être poussée à devenir active si les cellules recevaient un boost chimique spécifique.
Les résultats ont révélé une diversité frappante dans la manière dont ces maladies se comportent. Dans les cancers du sein et de l'ovaire, la voie Wnt était souvent calme dans son état naturel, oscillant à peine. Cependant, lorsque les chercheurs ont appliqué le boost chimique, de nombreuses cellules de ces cas ont montré une augmentation massive de l'activité, suggérant que les cellules possédaient le potentiel caché d'activer la voie à des moments critiques. En revanche, le cancer de l'endomètre racontait une histoire différente. Environ la moitié des échantillons de tumeurs endométriales étaient déjà en pleine activité, avec des niveaux élevés de signalisation Wnt même sans aide chimique. Les chercheurs ont également découvert que plus la tumeur était agressive, plus l'activité Wnt avait tendance à être élevée. Pour le cancer de l'endomètre, des niveaux d'activité plus élevés étaient corrélés à des stades de la maladie plus avancés. Dans le cancer du sein, la capacité des cellules à intensifier leur signalisation Wnt lors d'une stimulation était liée à des tumeurs plus agressives. Curieusement, dans le cancer de l'ovaire, la relation était inversée, une activité stimulée plus élevée apparaissant dans les cas moins avancés, suggérant que cette voie pourrait jouer des rôles différents à différents stades de la maladie.
Pour confirmer l'exactitude de ces mesures, l'équipe a comparé sa nouvelle méthode à une technique de laboratoire standard qui recherche la protéine Wnt à l'intérieur du noyau cellulaire sous un microscope. Ils ont constaté un fort accord entre les deux, prouvant que leur nouveau test fonctionnel était un moyen fiable de mesurer ce qui se passait à l'intérieur des cellules. L'étude est allée plus loin en testant si le blocage de cette voie pouvait stopper la croissance des cellules. Ils ont traité les cellules dérivées de patients avec deux médicaments différents connus pour inhiber le signal Wnt. Un médicament, l'ICG-001, a réussi à stopper la croissance des trois quarts des échantillons testés. Un autre, la clofazimine, déjà approuvée pour le traitement de la lèpre et de la tuberculose, a fonctionné sur un groupe plus restreint d'échantillons. Cela suggère que, bien que la voie Wnt soit un moteur clé dans bon nombre de ces maladies, toutes les tumeurs de patients ne dépendent pas d'elle de la même manière.
Les chercheurs ont également appliqué cette méthode à l'endométriose, une affection où le tissu pousse à l'extérieur de l'utérus et peut envahir les organes voisins. Ils ont découvert que la voie Wnt était plus active dans les échantillons prélevés sur des lésions ayant envahi l'intestin ou le rectum par rapport à ceux trouvés dans des kystes ovariens. Cela indique qu'à mesure que la maladie devient plus invasive, les cellules dépendent davantage de cette voie de signalisation. L'étude conclut que la mesure de l'activité réelle de ces signaux dans les propres cellules d'un patient offre une nouvelle façon puissante de comprendre la maladie. En identifiant quels patients ont des tumeurs qui dépendent fortement de la voie Wnt, les médecins pourraient potentiellement sélectionner les thérapies ciblées appropriées pour eux, dépassant ainsi l'approche universelle. Ce travail représente la première fois que ce type de test fonctionnel est appliqué dans un cadre clinique pour ces maladies spécifiques, offrant un aperçu d'un avenir où les décisions de traitement seront guidées par le comportement en temps réel des cellules d'un patient plutôt que par leur simple code génétique statique.
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