Targeting Wnt signaling with Signalomics in primary breast cancer and gynecological pathologies
Deze studie toont aan dat Signalomics snel de activatie van Wnt-signalering in primaire borst- en gynaecologische monsters kan beoordelen om te correleren met ziekteprogressie en patiënten te identificeren die mogelijk baat hebben bij gerichte Wnt-inhibitie, wat de eerste toepassing van deze technologie in de dagelijkse klinische praktijk markeert.
Oorspronkelijk artikel gelicentieerd onder CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dit is een AI-gegenereerde uitleg van het onderstaande artikel. Het is niet geschreven of goedgekeurd door de auteurs. Raadpleeg het oorspronkelijke artikel voor technische nauwkeurigheid. Lees de volledige disclaimer
Binnen het menselijk lichaam communiceren cellen constant door berichten door te geven die hen vertellen wanneer ze moeten groeien, wanneer ze moeten stoppen en wanneer ze moeten delen. Een van de belangrijkste boodschappers in dit systeem is een signaalroute die bekend staat als Wnt. Beschouw deze signaalroute als een hoofdschakelaar die celproliferatie regelt; wanneer deze correct werkt, helpt het weefsels te herstellen en te ontwikkelen. Echter, wanneer deze schakelaar in de "aan"-stand blijft hangen, kan dit ongecontroleerde groei aanjagen, wat leidt tot tumoren. Dit probleem komt met name voor bij ziekten die de borst, de eierstokken en de baarmoeder aantasten, evenals bij een pijnlijke aandoening genaerd endometriose, waarbij weefsel dat lijkt op het baarmoederlijst in de verkeerde plekken groeit. Decennialang hebben artsen geprobeerd deze ziekten te begrijpen door naar het DNA binnen de cellen te kijken, in de hoop de specifieke genetische fouten te vinden die ervoor zorgen dat de Wnt-schakelaar niet goed functioneert. Toch vertelt de genetische code van een patiënt niet altijd het hele verhaal. Soms ziet het DNA er normaal uit, maar is het gedrag van de cel nog steeds chaotisch omdat het signaalnetwerk zelf is veranderd door andere factoren, zoals de omgeving rond de cel of veranderingen in de manier waarop genen aan- en uitgeschakeld worden.
Een team van onderzoekers, onder leiding van wetenschappers van het Nationaal Medisch Onderzoekscentrum voor Obstetrie, Gynaecologie en Perinatologie in Moskou en de Universiteit van Genève, besloot direct naar de activiteit van deze signalen te kijken in plaats van alleen naar het genetische blauwdruk. Ze gebruikten een nieuwe benadering genaamd Signalomics, die werkt als een functionele proefrit voor de eigen cellen van een patiënt. In plaats van te raden hoe een route zou kunnen reageren op basis van DNA-sequenties, meet deze methode met levende cellen uit een tumor- of weefselmonster van een patiënt exact hoeveel de Wnt-route op dat moment actief is. De onderzoekers verzamelden vers weefsel van patiënten met borstkanker, eierstokkanker, endometriumkanker en endometriose. Ze isoleerden de levende cellen en introduceerden een speciaal reportersysteem dat oplicht wanneer de Wnt-route wordt geactiveerd. Dit stelde hen in staat om twee dingen te zien: hoe actief de route van nature was, en hoeveel deze geactiveerd kon worden als de cellen een specifieke chemische stimulans zouden krijgen.
De resultaten toonden een opvallende diversiteit in hoe deze ziekten zich gedragen. In borst- en eierstokkankers was de Wnt-route vaak stil in zijn natuurlijke staat, nauwelwel flikkerend. Echter, wanneer de onderzoekers de chemische stimulans toepasten, vertoonden veel van deze cellen een enorme piek in activiteit, wat suggereerde dat de cellen het verborgen potentieel hadden om de route op kritieke momenten aan te zetten. In contrast hiermee vertelde endometriumkanker een ander verhaal. Ongeveer de helft van de endometriumtumor-monsters draaide al op volle toeren, met hoge niveaus van Wnt-activiteit zelfs zonder enige chemische hulp. De onderzoekers ontdekten ook dat hoe agressiever de tumor, hoe hoger de Wnt-activiteit de neiging had te zijn. Voor endometriumkanker correleerden hogere activiteitsniveaus met meer gevorderde ziektestadia. Bij borstkanker was het vermogen van de cellen om hun Wnt-signaal bij stimulatie op te voeren, gekoppeld aan agressievere tumoren. Interessant genoeg was bij eierstokkanker de relatie omgekeerd, waarbij hogere gestimuleerde activiteit voorkwam in minder gevorderde gevallen, wat erop wijst dat deze route mogelijk verschillende rollen speelt tijdens verschillende stadia van de ziekte.
Om te bevestigen dat deze metingen nauwkeurig waren, vergeleken het team hun nieuwe methode met een standaard laboratoriumtechniek die naar het Wnt-eiwit in de celkern kijkt onder een microscoop. Ze vonden een sterke overeenkomst tussen de twee, wat bewees dat hun nieuwe functionele test een betrouwbare manier was om te meten wat er in de cellen gebeurde. De studie ging een stap verder door te testen of het blokkeren van deze route de groei van de cellen kon stoppen. Ze behandelden de door de patiënt afgeleide cellen met twee verschillende medicijnen die bekend staan om het remmen van het Wnt-signaal. Eén medicijn, ICG-001, slaagde erin de groei van drie kwart van de geteste monsters te stoppen. Een ander medicijn, clofazimine, dat al is goedgekeurd voor de behandeling van lepra en tuberculose, werkte op een kleinere groep monsters. Dit suggereert dat hoewel de Wnt-route een belangrijke drijfveer is in veel van deze ziekten, niet elke patiënt met een tumor er op dezelfde manier door wordt aangestuurd.
De onderzoekers pasten deze methode ook toe op endometriose, een aandoening waarbij weefsel buiten de baarmoeder groeit en nabijgelegen organen kan binnendringen. Ze vonden dat de Wnt-route actiever was in monsters genomen van laesies die de darm of het rectum hadden geïnvasieerd, vergeleken met die gevonden in eierstokcysten. Dit geeft aan dat naarmate de ziekte invasiever wordt, de cellen zwaarder leunen op deze signaalroute. De studie concludeert dat het meten van de werkelijke activiteit van deze signalen in de eigen cellen van een patiënt een krachtige nieuwe manier biedt om de ziekte te begrijpen. Door te identificeren welke patiënten tumoren hebben die sterk afhankelijk zijn van de Wnt-route, kunnen artsen potentieel de juiste gerichte therapieën voor hen selecteren, waarmee ze voorbijgaan aan een eenheidsworst-benadering. Dit werk vertegenwoordigt de eerste keer dat dit type functionele testen klinisch is toegepast voor deze specifieke ziekten, wat een blik biedt op een toekomst waarin behandelbeslissingen worden geleid door het realtime gedrag van de cellen van een patiënt in plaats van alleen door hun statische genetische code.
Verdrinkt u in papers in uw vakgebied?
Ontvang dagelijkse digests van de nieuwste papers die bij uw onderzoekswoorden passen — met technische samenvattingen, in uw taal.