Targeting Wnt signaling with Signalomics in primary breast cancer and gynecological pathologies
Este estudio demuestra que la Signalómica puede evaluar rápidamente la activación de la señalización Wnt en muestras primarias de mama y ginecológicas para correlacionarla con la progresión de la enfermedad e identificar pacientes que podrían beneficiarse de la inhibición dirigida de Wnt, marcando la primera aplicación de esta tecnología en entornos clínicos diarios.
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Dentro del cuerpo humano, las células se comunican constantemente, pasando mensajes que les indican cuándo crecer, cuándo detenerse y cuándo dividirse. Uno de los mensajeros más importantes en este sistema es una vía de señalización conocida como Wnt. Piense en esta vía como un interruptor maestro que controla la proliferación celular; cuando funciona correctamente, ayuda a reparar y desarrollar los tejidos. Sin embargo, cuando este interruptor se queda trabado en la posición de "encendido", puede impulsar un crecimiento descontrolado, provocando tumores. Este problema es particularmente común en enfermedades que afectan al seno, los ovarios y el útero, así como en una condición dolorosa llamada endometriosis, donde el tejido similar al revestimiento del útero crece en lugares equivocados. Durante décadas, los médicos han intentado comprender estas enfermedades observando el ADN dentro de las células, con la esperanza de encontrar los errores genéticos específicos que causan que el interruptor Wnt falle. Sin embargo, el código genético de un paciente no siempre cuenta la historia completa. A veces, el ADN parece normal, pero el comportamiento de la célula sigue siendo caótico porque la propia red de señalización ha sido alterada por otros factores, como el entorno que rodea a la célula o cambios en la forma en que los genes se activan y desactivan.
Un equipo de investigadores, liderado por científicos del Centro Nacional de Investigación Médica de Obstetricia, Ginecología y Perinatología en Moscú y la Universidad de Ginebra, decidió observar directamente la actividad de estas señales en lugar de mirar solo el plano genético. Utilizaron un nuevo enfoque llamado Signalómica, que actúa como una prueba de conducción funcional de las propias células de un paciente. En lugar de adivinar cómo podría comportarse una vía basándose en las secuencias de ADN, este método toma células vivas de una muestra de tumor o tejido de un paciente y mide exactamente qué tan activa está la vía Wnt en ese momento. Los investigadores recolectaron tejido fresco de pacientes con cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio y endometriosis. Aislaron las células vivas e introdujeron un sistema reportero especial que se ilumina cuando la vía Wante se activa. Esto les permitió ver dos cosas: qué tan activa era la vía de forma natural y cuánto podía ser impulsada para activarse si se le daba un estímulo químico específico.
Los resultados revelaron una diversidad sorprendente en el comportamiento de estas enfermedades. En los cánceres de mama y de ovario, la vía Wnt solía estar silenciosa en su estado natural, apenas parpadeando. Sin embargo, cuando los investigadores aplicaron el estímulo químico, muchas de estas células mostré un aumento masivo de actividad, lo que sugiere que las células tenían el potencial oculto de encender la vía en momentos críticos. En contraste, el cáncer de endometrio contaba una historia diferente. Aproximadamente la mitad de las muestras de tumores endometriales ya estaban funcionando a toda marcha, con niveles altos de actividad de Wnt incluso sin ayuda química. Los investigadores también descubrieron que cuanto más agresivo era el tumor, mayor tendía a ser la actividad de Wnt. Para el cáncer de endometrio, los niveles de actividad más altos se correlacionaban con estadios más avanzados de la enfermedad. En el cáncer de mama, la capacidad de las células para aumentar su señalización Wnt al ser estimuladas estaba vinculada a tumores más agresivos. Curiosamente, en el cáncer de ovario, la relación se invirtió, apareciendo una mayor actividad estimulada en casos menos avanzados, lo que sugiere que esta vía podría desempeñar diferentes funciones en distintos estadios de la enfermedad.
Para confirmar que estas mediciones eran precisas, el equipo comparó su nuevo método con una técnica de laboratorio estándar que busca la proteína Wnt dentro del núcleo de la célula bajo un microscopio. Encontraron una fuerte concordancia entre ambos, demostrando que su nueva prueba funcional era una forma fiable de medir lo que ocurría dentro de las células. El estudio fue un paso más allá al probar si bloquear esta vía podía detener el crecimiento de las células. Trataron las células derivadas de pacientes con dos fármacos diferentes conocidos por inhibir la señal Wnt. Un fármaco, el ICG-001, detuvo con éxito el crecimiento de tres cuartas partes de las muestras probadas. Otro fármaco, la clofazimina, que ya está aprobada para tratar la lepra y la tuberculosis, funcionó en un grupo más pequeño de muestras. Esto sugiere que, si bien la vía Wnt es un motor clave en muchas de estas enfermedades, no todos los tumores de los pacientes dependen de ella de la misma manera.
Los investigadores también aplicaron este método a la endometriosis, una condición en la que el tejido crece fuera del útero y puede invadir órganos cercanos. Descubrieron que la vía Wnt era más activa en las muestras tomadas de lesiones que habían invadido el intestino o el recto en comparación con las encontradas en quistes ováricos. Esto indica que, a medida que la enfermedad se vuelve más invasiva, las células dependen más fuertemente de esta vía de señalización. El estudio concluye que medir la actividad real de estas señales en las propias células de un paciente ofrece una nueva y poderosa forma de comprender la enfermedad. Al identificar qué pacientes tienen tumores que dependen altamente de la vía Wnt, los médicos podrían potencialmente seleccionar las terapias dirigidas adecuadas para ellos, yendo más allá de un enfoque de talla única. Este trabajo representa la primera vez que este tipo de prueba funcional se ha aplicado en un entorno clínico para estas enfermedades específicas, ofreciendo un vistazo a un futuro donde las decisiones de tratamiento se guíen por el comportamiento en tiempo real de las células de un paciente, en lugar de solo por su código genético estático.
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