Targeting Wnt signaling with Signalomics in primary breast cancer and gynecological pathologies
本研究表明，信号组学（Signalomics）能够快速评估原发性乳腺及妇科样本中的 Wnt 信号激活情况，从而与疾病进展相关联并识别可能从靶向 Wnt 抑制治疗中获益的患者，这标志着该技术在日常临床环境中的首次应用。
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在人体内部，细胞不断进行着交流，传递着关于何时生长、何时停止以及何时分裂的信息。在这个系统中，最重要的信使之一是被称为 Wnt 的信号通路。可以将这条通路想象成一个控制细胞增殖的主开关；当它正常工作时，有助于组织的修复和发育。然而，当这个开关卡在“开启”位置时，它会驱动不受控制的生长，从而导致肿瘤。这个问题在影响乳腺、卵巢和子宫的疾病，以及一种被称为子宫内膜异位症（一种类似于子宫内膜的组织在错误位置生长的痛苦病症）的疾病中尤为常见。几十年来，医生们一直试图通过观察细胞内的 DNA 来理解这些疾病，希望能找到导致 Wnt 开关失灵的具体遗传错误。然而，患者的遗传密码并不总是能说明全部情况。有时，尽管 DNA 看起来很正常，但由于环境等其他因素改变了信号网络，或者基因开启与关闭的方式发生了变化，细胞的行为仍然是混乱的。
由莫斯科国家妇产科医学研究中心和日内瓦大学的科学家领导的研究小组决定直接观察这些信号的活性，而不是仅仅观察遗传蓝图。他们使用了一种被称为“信号组学”（Signalomics）的新方法，这就像是对患者自身的细胞进行一次功能性的试驾。这种方法不再根据 DNA 序列去猜测一条通路可能如何表现，而是提取患者肿瘤或组织样本中的活细胞，并精确测量在当前时刻 Wnt 通路的活跃程度。研究人员收集了来自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和子宫内膜异位症患者的新鲜组织。他们分离出活细胞，并引入了一个特殊的报告系统，该系统在 Wnt 通路开启时会发出光亮。这使他们能够观察到两件事：该通路在自然状态下的活跃程度，以及如果给予特定的化学刺激，这些细胞被推向活跃状态的能力。
结果揭示了这些疾病行为模式的显著多样性。在乳腺癌和卵巢癌中，Wnt 通路在自然状态下通常很安静，几乎没有波动。然而，当研究人员施加化学刺激时，许多这些细胞显示出剧烈的活动激增，这表明这些细胞拥有在关键时刻开启该通路的潜在能力。相比之下，子宫内膜癌则讲述了另一个故事。大约一半的子宫内膜肿瘤样本即使在没有任何化学帮助的情况下，也已经处于高热运行状态。研究人员还发现，肿瘤的侵袭性越高，Wnt 的活性往往越高。对于子宫内膜癌而言，较高的活性水平与更晚期的疾病阶段相关。在乳腺癌中，细胞在受到刺激时提升其 Wnt 信号的能力与更具侵袭性的肿瘤有关。有趣的是，在卵巢癌中，这种关系发生了逆转，即较高的受刺激活性出现在较不晚期的病例中，这暗示该通路在疾病的不同阶段可能扮演着不同的角色。
为了确认这些测量结果是否准确，团队将这种新方法与一种在显微镜下寻找细胞核内 Wnt 蛋白的标准实验室技术进行了对比。他们发现两种方法之间存在高度一致性，证明这种新的功能性测试是衡量细胞内部发生情况的可靠方式。该研究更进一步，测试了阻断这一通路是否可以停止细胞生长。他们使用两种已知可以抑制 Wnt 信号的药物处理了患者来源的细胞。其中一种药物 ICG-001 成功阻止了四分之三受试样本的生长。另一种药物克洛法齐明（clofazimine）已被批准用于治疗麻风病和结核病，它对较小一部分样本有效。这表明，虽然 Wnt 通路是许多此类疾病的关键驱动因素，但并非每个患者的肿瘤对它的依赖程度都相同。
研究人员还将这种方法应用于子宫内膜异位症，这是一种组织在子宫外生长并可能侵入附近器官的病症。他们发现，与在卵巢囊肿中发现的样本相比，从侵入肠道或直肠的病灶中采集的样本中，Wnt 通路的活性更高。这表明，随着疾病变得更具侵袭性，细胞更加依赖于这一信号通路。研究结论指出，通过测量患者自身细胞中这些信号的实际活性，提供了一种理解疾病的强大新途径。通过识别哪些患者的肿瘤高度依赖 Wnt 通路，医生可以潜在地为他们选择合适的靶向疗法，从而超越“一刀切”的方法。这项工作代表了此类功能性测试首次应用于这些特定疾病的临床环境，为实现由患者细胞的实时行为而非仅仅由其静态遗传代码来指导治疗决策的未来提供了前景。
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