Targeting Wnt signaling with Signalomics in primary breast cancer and gynecological pathologies
Diese Studie zeigt auf, dass Signalomics die Aktivierung des Wnt-Signalwegs in primären Brust- und gynäkologischen Proben schnell bewerten kann, um mit der Krankheitsprogression zu korrelieren und Patienten zu identifizieren, die von einer gezielten Wnt-Inhibition profitieren könnten, was die erste Anwendung dieser Technologie im täglichen klinischen Umfeld markiert.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung des untenstehenden Papers. Sie wurde nicht von den Autoren verfasst oder gebilligt. Für technische Genauigkeit konsultieren Sie das Originalpaper. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Im menschlichen Körper kommunizieren Zellen ständig und übermitteln Botschaften, die ihnen sagen, wann sie wachsen, wann sie aufhören und wann sie sich teilen sollen. Einer der wichtigsten Botenstoffe in diesem System ist ein Signalweg namens Wnt. Man kann sich diesen Signalweg wie einen Hauptschalter vorstellen, der die Zellproliferation steuert; wenn er korrekt funktioniert, hilft er Geweben bei der Reparatur und Entwicklung. Wenn dieser Schalter jedoch in der „An“-Position hängen bleibt, kann dies ein unkontrolliertes Wachstum vorantreiben, was zu Tumoren führt. Dieses Problem tritt besonders häufig bei Krankheiten auf, die die Brust, die Eierstöcke und die Gebärmutter betreffen, sowie bei der schmerzhaften Erkrankung Endometriose, bei der Gewebe, das der Gebärmutterschleimhaut ähnelt, an den falschen Stellen wächst. Jahrzehntelang haben Ärzte versucht, diese Krankheiten zu verstehen, indem sie die DNA in den Zellen untersuchten, in der Hoffnung, die spezifischen genetischen Fehler zu finden, die die Fehlfunktion des Wnt-Schalters verursachen. Doch der genetische Code eines Patienten erzählt nicht immer die ganze Geschichte. Manchmal sieht die DNA normal aus, aber das Verhalten der Zelle ist dennoch chaotisch, weil das Signalisationsnetzwerk selbst durch andere Faktoren verändert wurde, wie etwa die Umgebung der Zelle oder Veränderungen in der Art und Weise, wie Gene an- und ausgeschaltet werden.
Ein Forschungsteam, unter der Leitung von Wissenschaftlern des Nationalen Medizinischen Forschungszentrums für Geburtshilfe, Gynäkologie und Perinatologie in Moskau und der Universität Genf, beschloss, sich direkt auf die Aktivität dieser Signale zu konzentrieren, anstatt nur auf den genetischen Bauplan zu schauen. Sie verwendeten einen neuen Ansatz namens Signalomics, der wie eine funktionelle Testfahrt für die eigenen Zellen eines Patienten wirkt. Anstatt darauf zu spekulieren, wie ein Signalweg basierend auf DNA-Sequenzen reagieren könnte, misst diese Methode in lebenden Zellen aus einer Tumor- oder Gewebeprobe eines Patienten exakt, wie aktiv der Wnt-Signalweg in diesem Moment ist. Die Forscher sammelten frisches Gewebe von Patientinnen mit Brustkrebs, Eierstockkrebs, Endometriumkarzinom und Endometriose. Sie isolierten die lebenden Zellen und führten ein spezielles Reportersystem ein, das aufleuchtet, wenn der Wnt-Signalweg aktiviert wird. Dies ermöglichte es ihnen, zwei Dinge zu sehen: wie aktiv der Signalweg von Natur aus war und wie stark er aktiviert werden konnte, wenn man den Zellen einen spezifischen chemischen Impuls gab.
Die Ergebnisse zeigten eine beeindruckende Vielfalt darin, wie diese Krankheiten verlaufen. Bei Brust- und Eierstockkrebs war der Wnt-Signalweg in seinem natürlichen Zustand oft ruhig, kaum merkbar. Als die Forscher jedoch den chemischen Impuls anwendeten, zeigten viele dieser Zellen einen massiven Anstieg der Aktivität, was darauf hindeutet, dass die Zellen das verborgene Potenzial hatten, den Signalweg in kritischen Momenten einzuschalten. Im Gegensatz dazu erzählte das Endometriumkarzinom eine andere Geschichte. Etwa die Hälfte der Proben von Endometriumkarzinom-Tumoren lief bereits heiß, mit hohen Werten der Wnt-Aktivität selbst ohne chemische Hilfe. Die Forscher fanden auch heraus, dass je aggressiver der Tumor war, desto höher tendenziell die Wnt-Aktivität ausfiel. Für das Endometriumkarzinom korrelierten höhere Aktivitätswerte mit fortgeschritteneren Krankheitsstadien. Bei Brustkrebs war die Fähigkeit der Zellen, ihre Wnt-Signalisierung bei Stimulation hochzufahren, mit aggressiveren Tumoren verknüpft. Interessanterweise war das Verhältnis bei Eierstockkrebs umgekehrt, wobei eine höhere stimulierte Aktivität in weniger fortgeschrittenen Fällen auftrat, was darauf hindeutet, dass dieser Signalweg in verschiedenen Stadien der Krankheit unterschiedliche Rollen spielen könnte.
Um sicherzustellen, dass diese Messungen genau waren, verglich das Team seine neue Methode mit einer Standard-Labormethode, die das Wnt-Protein unter dem Mikroskop im Zellkern sucht. Sie fanden eine starke Übereinstimmung zwischen den beiden Methoden und bewiesen damit, dass ihr neuer Funktionstest ein zuverlässiger Weg ist, um zu messen, was im Inneren der Zellen geschieht. Die Studie ging noch einen Schritt weiter und untersuchte, ob die Blockierung dieses Signalwegs das Wachstum der Zellen stoppen könnte. Sie behandelten die aus Patienten gewonnenen Zellen mit zwei verschiedenen Medikamenten, die bekanntlich den Wnt-Signalweg hemmen. Ein Medikament, ICG-001, stoppte erfolgreich das Wachstum von drei Vierteln der getesteten Proben. Ein anderes Medikament, Clofazimin, das bereits zur Behandlung von Lepra und Tuberkulose zugelassen ist, wirkte bei einer kleineren Gruppe von Proben. Dies deutet darauf heavy, dass der Wnt-Signalweg zwar ein wichtiger Treiber in vielen dieser Krankheiten ist, aber nicht jeder Patiententumor in gleicher Weise von ihm abhängt.
Die Forscher wandten diese Methode auch auf die Endometriose an, eine Erkrankung, bei der Gewebe außerhalb der Gebärmutter wächst und benachbarte Organe infiltrieren kann. Sie fanden heraus, dass der Wnt-Signalweg in Proben aus Läsionen, die den Darm oder das Rektum infiltriert hatten, aktiver war als in denen, die in Eierstockzysten gefunden wurden. Dies deutet darauf hin, dass die Zellen, während die Krankheit invasiver wird, stärker auf diesen Signalweg angewiesen sind. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass die Messung der tatsächlichen Aktivität dieser Signale in den eigenen Zellen eines Patienten eine leistungsstarke neue Möglichkeit bietet, die Krankheit zu verstehen. Indem die Ärzte identifizieren, welche Patientinnen Tumore haben, die hochgradig vom Wnt-Signalweg abhängig sind, könnten sie potenziell die richtigen gezielten Therapien für sie auswählen und so über einen Einheitsansatz hinausgehen. Diese Arbeit stellt das erste Mal dar, dass diese Art der Funktionstests in einem klinischen Umfeld für diese spezifischen Krankheiten angewendet wurde, und bietet einen Ausblick auf eine Zukunft, in der Behandlungsentscheidungen durch das Echtzeitverhalten der Zellen eines Patienten und nicht nur durch deren statischen genetischen Code geleitet werden.
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