PITX2 rs67249485 and age, not the postoperative inflammatory response, predict new-onset atrial fibrillation after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a prospective genotyped cohort study (INFLACOR)

Quando il cuore viene fermato e riavviato durante un intervento di cardiochirurgia, il corpo spesso reagisce con un'ondata di infiammazione, un meccanio di difesa naturale che a volte può esagerare. Per decenni, i medici hanno sospettato che questa tempesta infiammatoria sia la ragione principale per cui molti pazienti sviluppano un nuovo ritmo cardiaco irregolare, chiamato fibrillazione atriale, poco dopo l'operazione. Questa condizione, in cui le camere superiori del cuore tremano invece di battere regolarmente, è la complicazione più comune della chirurgia cardiaca. Può prolungare i ricoveri ospedalieri, aumentare il rischio di ictus e complicare il recupero. La teoria prevalente era che più intensa fosse la risposta infiammatoria del corpo alla chirurgia, maggiore fosse la probabilità che un paziente sviluppasse questo ritmo pericoloso. Se ciò fosse stato vero, misurare i livelli di infiammazione dopo l'intervento avrebbe potuto aiutare i medici a prevedere chi si sarebbe ammalato e chi sarebbe rimasto stabile.

Tuttavia, uno studio recente mette in discussione questa convinzione di lunga data guardando alla biologia del paziente piuttosto che solo alle conseguenze dell'intervento. I ricercatori si sono concentrati su due possibilità principali: o l'infiammazione causata dalla chirurgia innesca l'irregolarità del ritmo cardiaco, o la costituzione genetica e l'età del paziente rendono la persona intrinsecamente suscettibile, indipendentemente da quanta infiammazione sia presente. Per trovare la risposta, un team di scienziati in Polonia ha seguito centinaia di pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca con una macchina cuore-polmone, una procedura che temporaneamente assume il lavoro del cuore e dei polmoni. Hanno monitorato attentamente chi sviluppava il nuovo ritmo cardiaco irregolare e hanno confrontato i risultati degli esami del sangue, che misuravano l'infiammazione, con il loro codice genetico. Lo studio mirava a vedere se la reazione del corpo all'operazione fosse il fattore decisivo, o se la risposta risiedesse nella costituzione del paziente prima ancora di entrare in sala operatoria.

Lo studio, noto come INFLACOR, è iniziato nel 2009 e ha seguito 525 adulti sottoposti alla loro prima chirurgia a cuore aperto. I ricercatori hanno escluso chiunque avesse già una storia di ritmi cardiaci irregolari per garantire di studiare solo i nuovi casi. Su 364 pazienti che non avevano precedenti problemi di ritmo cardiaco, 115 hanno sviluppato un nuovo episodio di fibrillazione atriale dopo l'operazione. Il team aveva un piano specifico per testare la teoria dell'infiammazione. Hanno misurato vari marcatori nel sangue il primo giorno dopo l'intervento, inclusi proteine e cellule che segnalano al corpo lo stress o la lesione. Hanno anche esaminato dieci specifiche variazioni genetiche note per essere legate all'infiammazione. Se la teoria dell'infiammazione fosse stata corretta, i pazienti che avevano sviluppato l'irregolarità del ritmo avrebbero dovuto mostrare livelli significativamente più alti di questi marcatori infiammatori o specifici tratti genetici legati all'infiammazione rispetto a quelli che non li avevano sviluppati.

I risultati sono stati chiari e sorprendenti. I ricercatori non hanno trovato alcun legame tra la risposta infiammatoria misurata e lo sviluppo del nuovo ritmo cardiaco irregolare. I livelli di marcatori infiammatori nel sangue erano simili per entrambi i gruppi, e i geni specifici legati all'infiammazione non distinguevano tra chi si era ammalato e chi si era ripreso senza problemi. Invece, lo studio ha indicato altri due fattori che agivano come veri predittori. Il primo era semplicemente l'età del paziente; per ogni dieci anni di età in più, il rischio di sviluppare la condizione aumentava significativamente. Il secondo fattore era una specifica variazione genetica trovata in una regione del DNA chiamata 4q25, vicino a un gene chiamato PITX2, che aiuta a determinare la struttura del lato sinistro del cuore. I pazienti che portavano una copia di una specifica versione di questo gene avevano una probabilità quasi doppia di sviluppare l'irregolarità del ritmo rispetto a coloro che non la portavano.

Quando i ricercatori hanno combinato questi due fattori in un unico modello, hanno scoperto che l'età e questo specifico tratto genetico erano gli unici predittori indipendenti rilevanti. Lo studio suggerisce che l'infiammazione causata dalla chirurgia è un evento universale che accade a quasi tutti, ma non è il fattore decisivo per chi sviluppa l'irregolarità del ritmo. Piuttosto, il rischio è stabilito dalla biologia del paziente prima ancora che la chirurgia inizi. Il cuore di un paziente con la specifica variazione genetica e un'età avanzata appare più vulnerabile allo stress della chirurgia, proprio come una foresta secca è più propensa a prendere fuoco durante un'ondata di calore rispetto a una umida, indipendentemente da quanto l'aria diventi calda. Lo studio non ha trovato che l'infiammazione stessa causasse la differenza; ha invece scoperto che la costituzione intrinseca del paziente determinava chi soccomberebbe all'aritmia.

Lo studio ha anche esaminato cosa accadeva ai pazienti dopo lo sviluppo dell'irregolarità del ritmo. Coloro che sperimentavano la nuova condizione erano più propensi a soffrire di altre complicazioni gravi nei giorni successivi all'intervento, come insufficienza respiratoria acuta, danno renale e delirio. Il rischio di sviluppare il delirio, uno stato di confusione e alterazione della coscienza, era quasi cinque volte superiore nei pazienti con il nuovo ritmo irregolare. Nonostante queste gravi complicazioni a breve termine, lo studio ha rilevato che l'irregolarità del ritmo non cambiava i tassi di sopravvivenza a lungo termine. I pazienti che sviluppavano la condizione avevano le stesse probabilità di essere vivi un anno o cinque anni dopo rispetto a quelli che non l'avevano sviluppata, suggerendo che, sebbene la condizione segnali un recupero difficile, non necessariamente accorcia la vita nel lungo periodo.

I ricercatori hanno riconosciuto che il loro studio presentava alcuni limiti. Il gruppo di pazienti era relativamente piccolo per uno studio genetico e hanno esaminato solo quattro specifiche variazioni genetiche legate al ritmo cardiaco, anziché scansionare l'intero genoma. Hanno inoltre notato che la loro definizione di ritmo irregolare richiedeva che fosse abbastanza significativo da necessitare di trattamento medico, il che significa che potrebbero aver perso episodi molto brevi. Inoltre, lo studio è stato condotto in un singolo ospedale in Polonia, quindi i risultati devono essere confermati in altre popolazioni. Nonostante queste avvertenze, le scoperte offrono una nuova prospettiva su un problema medico comune. Mostrando che la risposta infiammatoria del corpo non predice chi svilupperà l'irregolarità del ritmo, lo studio sposta l'attenzione dal tentativo di sopprimere l'infiammazione dopo la chirurgia verso la comprensione dei rischi genetici e legati all'età del paziente.

In conclusione, lo studio afferma che il rischio di sviluppare un nuovo ritmo cardiaco irregolare dopo la chirurgia cardiaca è determinato da chi è il paziente, non solo da ciò che gli accade durante l'operazione. L'infiammazione che segue la procedura è una parte standard del processo di guarigione, ma è l'età del paziente e la sua specifica costituzione genetica a decidere se quello stress scatenerà un ritmo pericoloso. Questa intuizione aiuta a chiarire perché alcuni pazienti lottano con questa complicazione mentre altri no, suggerendo che la risposta non risiede nell'intensità del trauma chirurgico, ma nella biologia del paziente stesso. Sebbene l'irregolarità del ritmo rimanga un serio segnale di allarme di un recupero difficile, essa appare come una conseguenza della vulnerabilità preesistente del paziente piuttosto che come un risultato diretto della tempesta infiammatoria causata dalla chirurgia.