PITX2 rs67249485 and age, not the postoperative inflammatory response, predict new-onset atrial fibrillation after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a prospective genotyped cohort study (INFLACOR)

Wenn das Herz während einer Operation am offenen Herzen angehalten und wieder gestartet wird, reagiert der Körper oft mit einem Anstieg von Entzündungen, einem natürlichen Abwehrmechanismus, der manchmal über das Ziel hinausschießen kann. Jahrzehntelang vermuteten Ärzte, dass dieser Entzündungssturm der Hauptgrund dafür ist, dass viele Patienten kurz nach ihrer Operation einen neuen, unregelmäßigen Herzschlag namens Vorhofflimmern entwickeln. Dieser Zustand, bei dem die oberen Herzkammern statt eines stetigen Schlags zittern, ist die häufigste Komplikation der Herzchirurgie. Er kann den Krankenhausaufenthalt verlängern, das Schlaganfallrisiko erhöhen und die Genesung erschweren. Die vorherrschende Theorie lautete, dass je intensiver die Entzündungsreaktion des Körpers auf die Operation sei, desto höher sei die Chance, dass ein Patient diesen gefährlichen Rhythmus entwickelt. Wenn dies wahr wäre, könnte die Messung des Entzündungslevels nach der Operation Ärzten helfen vorherzusagen, wer krank werden würde und wer stabil bleiben würde.

Eine aktuelle Studie stellt diesen lang gehegten Glauben jedoch in Frage, indem sie sich auf die eigene Biologie des Patienten konzentriert, anstatt nur auf die Folgen der Operation. Die Forscher untersuchten zwei Hauptmöglichkeiten: Entweder löst die durch die Operation verursachte Entzündung den unregelmäßigen Herzschlag aus, oder die genetische Veranlagung und das Alter des Patienten machen ihn von Natur aus anfällig dafür, unabhängig davon, wie stark die Entzündung vorhanden ist. Um die Antwort zu finden, verfolgte ein Wissenschaftsteam in Polen hunderte von Patienten, die sich einer Operation am offenen Herzen mit einer Herz-Lungen-Maschine unterzogen – ein Verfahren, das vorübergehend die Arbeit des Herzens und der Lungen übernimmt. Sie verfolgten sorgfältig, wer einen neuen unregelmäßigen Herzschlag entwickelte, und verglichen deren Bluttestergebnisse, die Entzündungen maßen, mit ihrem genetischen Code. Das Ziel der Studie war es zu sehen, ob die Reaktion des Körpers auf die Operation der entscheidende Faktor war oder ob die Antwort in der Konstitution des Patienten lag, noch bevor er das Operationszimmer betrat.

Die Studie mit dem Namen INFLACOR begann im Jahr 2009 und untersuchte 525 Erwachsene, die sich ihrer ersten Operation am offenen Herzen unterzogen. Die Forscher schlossen alle Personen aus, die bereits eine Vorgeschichte von unregelmäßigen Herzschlägen hatten, um sicherzustellen, dass sie nur neue Fälle untersuchten. Von den 364 Patienten, die keine vorherigen Herzrhythmusstörungen hatten, entwickelten 115 nach der Operation ein neues Ereignis von Vorhofflimmern. Das Team hatte einen spezifischen Plan, um die Entzündungstheorie zu testen. Sie maßen verschiedene Marker im Blut am ersten Tag nach der Operation, einschließlich Proteinen und Zellen, die signalisieren, dass der Körper gegen Stress oder Verletzungen kämpft. Sie untersuchten auch zehn spezifische genetische Variationen, die bekanntermaßen mit Entzündungen in Verbindung stehen. Wenn die Entzündungstheorie korrekt wäre, müssten die Patienten, die den unregelmäßigen Herzschlag entwickelten, signifikant höhere Werte dieser Entzündungsmarker oder spezifische genetische Merkmale aufweisen, die mit Entzündungen zusammenhängen, im Vergleich zu denen, die sich gut erholten.

Die Ergebnisse waren eindeutig und überraschend. Die Forscher fanden keinen Zusammenhang zwischen der gemessenen Entzündungsreaktion und der Entwicklung des neuen unregelmäßigen Herzschlags. Die Werte der Entzündungsmarker im Blut waren in beiden Gruppen ähnlich, und die spezifischen Gene, die mit Entzündungen zusammenhängen, unterschieden nicht zwischen denen, die krank wurden, und denen, die sich reibungslos erholten. Stattdessen deutete die Studie auf zwei andere Faktoren hin, die die wahren Prädiktoren waren. Der erste war schlichtweg das Alter des Patienten; für jedes Jahrzehnt, das ein Patient älter wurde, stieg das Risiko, die Erkrankung zu entwickeln, signifikant an. Der zweite Faktor war eine spezifische genetische Variation, die in einer DNA-Region namens 4q25 nahe einem Gen namens PITX2 gefunden wurde, welches hilft, die Struktur der linken Herzhälfte zu bestimmen. Patienten, die eine Kopie einer spezifischen Version dieses Gens trugen, hatten ein fast doppelt so hohes Risiko, den unregelmäßigen Herzschlag zu entwickeln, als diejenigen, die dieses Gen nicht trugen.

Als die Forscher diese beiden Faktoren in einem einzigen Modell kombinierten, fanden sie, dass das Alter und dieses spezifische genetische Merkmal die einzigen unabhängigen Prädiktoren waren, die eine Rolle spielten. Die Studie legt nahe, dass die durch die Operation verursachte Entzündung ein universelles Ereignis ist, das fast jedem passiert, aber nicht der entscheidende Faktor dafür ist, wer den unregelmäßigen Herzschlag bekommt. Vielmehr wird das Risiko durch die eigene Biologie des Patienten festgelegt, noch bevor die Operation überhaupt beginnt. Das Herz eines Patienten mit der spezifischen genetischen Variation und fortgeschrittenem Alter scheint gegenüber dem Stress der Operation verwundbarer zu sein, ganz ähnlich wie ein trockener Wald bei einer Hitzewelle eher Feuer fängt als ein feuchter Wald, ungeachtet dessen, wie heiß die Luft wird. Die Studie fand nicht, dass die Entzündung selbst die Differenz verursachte; stattdessen stellte sie fest, dass die angeborene Konstitution des Patienten entschied, wer dem Arrhythmie erliegen würde.

Die Studie untersuchte auch, was mit den Patienten geschah, nachdem sie den unregelmäßigen Herzschlag entwickelt hatten. Diejenigen, die diesen neuen Zustand erlitten, neigten eher zu anderen schwerwiegenden Komplikationen in den Tagen nach der Operation, wie etwa akutem Atemversagen, Nierenschäden und Delirium. Das Risiko, ein Delirium – ein Zustand der Verwirrung und des veränderten Bewusstseins – zu entwickeln, war bei Patienten mit dem neuen unregelmäßigen Herzschlag fast fünfmal höher. Trotz dieser schwerwiegenden kurzfristigen Komplikationen stellte die Studie fest, dass der unregelmäßige Herzschlag die langfristigen Überlebensraten nicht veränderte. Patienten, die den Zustand entwickelten, waren ein Jahr oder fünf Jahre später ebenso wahrscheinlich am Leben wie diejenigen, die es nicht taten, was darauf hindeutet, dass der Zustand zwar ein schwieriges Genesungssignal ist, aber nicht zwangsläufig das Leben langfristig verkürzt.

Die Forscher räumten ein, dass ihre Studie einige Einschränkungen hatte. Die Patientengruppe war für eine genetische Studie relativ klein, und sie untersuchten nur vier spezifische genetische Variationen im Zusammenhang mit dem Herzrhythmus, anstatt das gesamte Genom zu scannen. Sie merkten auch an, dass ihre Definition des unregelmäßigen Herzschlags voraussetzte, dass dieser signifikant genug war, um eine medizinische Behandlung zu erfordern, was bedeutet, dass sie sehr kurze Episoden möglicherweise übersehen haben. Zudem wurde die Studie in einem einzelnen Krankenhaus in Polen durchgeführt, wesönhalb die Ergebnisse in anderen Populationen bestätigt werden müssen. Trotz dieser Vorbehalte bieten die Erkenntnisse eine neue Perspektive auf ein häufiges medizinisches Problem. Indem sie zeigten, dass die Entzündungsreaktion des Körpers nicht vorhersagt, wer den unregelmäßigen Herzschlag bekommt, verschiebt die Studie den Fokus weg von dem Versuch, Entzündungen nach der Operation zu unterdrücken, hin zum Verständnis der zugrunde liegenden genetischen und altersbedingten Risiken des Patienten.

Am Ende kommt die Studie zu dem Schluss, dass das Risiko, nach einer Herzoperation einen neuen unregelmäßigen Herzschlag zu entwickeln, davon abhängt, wer der Patient ist, und nicht nur davon, was ihm während der Operation widerfährt. Die Entzündung, die auf den Eingriff folgt, ist ein Standardteil des Heilungsprozesses, aber es ist das Alter des Patienten und seine spezifische genetische Ausstattung, die entscheiden, ob dieser Stress einen gefährlichen Rhythmus auslöst. Diese Einsicht hilft zu klären, warum manche Patienten mit dieser Komplikation kämpfen, während andere nicht, und legt nahe, dass die Antwort in der eigenen Biologie des Patienten liegt und nicht in der Intensität des chirurgischen Traumas. Obwohl der unregelmäßige Herzschlag weiterhin ein ernstes Warnsignal für eine schwierige Genesung ist, scheint er eine Folge der vorbestehenden Verwundbarkeit des Patienten zu sein und nicht eine direkte Folge des durch die Operation ausgelösten Entzündungssturms.