PITX2 rs67249485 and age, not the postoperative inflammatory response, predict new-onset atrial fibrillation after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a prospective genotyped cohort study (INFLACOR)

Wanneer het hart wordt stilgezet en weer opgestart tijdens een openhartoperatie, reageert het lichaam vaak met een golf van ontsteking, een natuurlijk verdedigingsmechanisme dat soms te ver kan gaan. Decennialang hebben artsen vermoed dat deze ontstekingsstorm de belangrijkste reden is waarom veel patiënten kort na hun operatie een nieuw, onregelmatig hartritme ontwikkelen, genaand atriumfibrillatie. Deze aandoening, waarbij de bovenste kamers van het hart trillen in plaats van regelmatig te kloppen, is de meest voorkomende complicatie van hartchirurgie. Het kan het ziekenhuisverblijf verlengen, het risico op een beroerte vergroten en het herstel bemoeilijken. De heersende theorie was dat hoe intenser de ontstekingsreactie van het lichaam op de operatie was, hoe groter de kans dat een patiënt dit gevaarlijke ritme zou ontwikkelen. Als dit waar zou zijn, dan zou het meten van ontstekingswaarden na de operatie artsen kunnen helpen voorspellen wie ziek zou worden en wie stabiel zou blijven.

Een recente studie daagt echter dit langgehouden geloof uit door naar de eigen biologie van de patiënt te kijken in plaats van alleen naar de nasleep van de operatie. De onderzoekers richtten zich op twee hoofdmogelijkheden: ofwel de ontsteking veroorzaakt door de operatie triggert het onregelmatige hartritme, ofwel het genetische evenwicht en de leeftijd van de patiënt maken hen inherent vatbaar, ongeacht de mate van aanwezige ontsteking. Om het antwoord te vinden, volgde een team wetenschappers in Polen honderden patiënten die een hartoperatie ondergingen met een hart-longmachine, een procedure waarbij de functie van het hart en de longen tijdelijk wordt overgenomen. Ze volgden nauwgezet wie een nieuw onregelmatig hartritme ontwikkelde en vergeleken hun bloedtestresultaten, die ontsteking maten, met hun genetische code. De studie had als doel te zien of de reactie van het lichaam op de operatie de beslissende factor was, of dat het antwoord lag in de constitutie van de patiënt nog voordat zij de operatiekamer binnenstapten.

De studie, bekend als INFLACOR, begon in 2009 en volgde 525 volwassenen die hun eerste openhartoperatie ondergingen. De onderzoekers sloten iedereen uit die al een geschiedenis had van onregelmatige hartritmes om er zeker van te zijn dat ze alleen nieuwe gevallen bestudeerden. Van de 364 patiënten die geen eerdere hartritmestoornissen hadden, ontwikkelden 115 een nieuw episode van atriumfibrillatie na de operatie. Het team had een specifiek plan om de ontstekingstheorie te testen. Ze maten diverse markers in het bloed op de eerste dag na de operatie, inclusief eiwitten en cellen die signaleren dat het lichaam vecht tegen stress of letsel. Ze keken ook naar tien specifieke genetische variaties die bekend staan om hun link met ontsteking. Als de ontstekingstheorie correct was, zouden de patiënten die het onregelmatige hartritme ontwikkelden aanzienlijk hogere niveaus van deze ontstekingsmarkers of specifieke genetische kenmerken gerelateerd aan ontsteking moeten hebben vertoond vergeleken met degenen die dat niet hadden.

De resultaten waren duidelijk en verrassend. De onderzoekers vonden geen verband tussen de gemeten ontstekingsreactie en de ontwikkeling van het nieuwe onregelmatige hartritme. De niveaus van ontstekingsmarkers in het bloed waren vergelijkbaar voor beide groepen, en de specifieke genen gerelateerd aan ontsteking maakten geen onderscheid tussen degenen die ziek werden en degenen die probleemloos herstelden. In plaats daarvan wees de studie naar twee andere factoren die als de werkelijke voorspellers fungeerden. De eerste was simpelweg de leeftijd van de patiënt; voor elke tien jaar dat een patiënt ouder werd, nam het risico op het ontwikkelen van de aandoening aanzienlijk toe. De tweede factor was een specifieke genetische variatie gevonden in een regio van het DNA genaamd 4q25, nabij een gen genaamd PITX2, dat helpt bij het bepalen van de structuur van de linkerzijde van het hart. Patiënten die één kopie van een specifieke versie van dit gen droegen, hadden bijna twee keer zoveel kans om het onregelmatige hartritme te ontwikkelen vergeleken met degenen die deze drager niet waren.

Toen de onderzoekers deze twee factoren combineerden in één enkel model, vonden zij dat leeftijd en dit specifieke genetische kenmerk de enige onafhankelijke voorspellers waren die ertoe deden. De studie suggereert dat de ontsteking veroorzaakt door de operatie een universele gebeurtenis is die bij bijna iedereen voorkomt, maar dat het niet de beslissende factor is voor wie het onregelmatige hartritme krijgt. In plaats daarvan wordt het risico bepaald door de eigen biologie van de patiënt nog voordat de operatie begint. Het hart van een patiënt met de specifieke genetische variatie en gevorderde leeftijd lijkt kwetsbaarder voor de stress van de operatie, net zoals een droog bos eerder in brand zal vliegen tijdens een hittegolf dan een vochtig bos, ongeacht hoe heet de lucht ook wordt. De studie vond niet dat de ontsteking zelf het verschil veroorzaakte; in plaats daarvan stelde het vast dat de inherente constitutie van de patiënt bepaalde wie aan de aritmie zou bezwijken.

De studie keek ook naar wat er met de patiënten gebeurde nadat zij het onregelmatige hartritme hadden ontwikkeld. Degenen die de nieuwe aandoening ervoeren, hadden een grotere kans om in de dagen na de operatie andere ernstige complicaties te ondergaan, zoals acuut respiratoir falen, nierletsel en delirium. Het risico op het ontwikkelen van delirium, een staat van verwarring en een veranderd bewustzijn, was bijna vijf keer hoger bij patiënten met het nieuwe onregelmatige hartritme. Ondanks deze ernstige korte-termijncomplicaties, vond de studie dat het onregelmatige hartritme de langetermijnoverlevingskansen niet veranderde. Patiënten die de aandoening ontwikkelden, waren even waarschijnlijk nog in leven na één jaar of vijf jaar als degenen die dat niet hadden, wat suggereert dat hoewel de aandoening een moeilijk herstel signaleert, het niet noodzakelijkerwijs het leven op de lange termijn verkort.

De onderzoekers erkenden dat hun studie beperkingen kende. De groep patiënten was relatief klein voor een genetische studie, en ze keken slechts naar vier specifieke genetische variaties gerelateerd aan hartritme, in plaats van het hele genoom te scannen. Ze merkten ook op dat hun definitie van het onregelmatige hartritme vereiste dat het significant genoeg was om medische behandeling te behoeven, wat betekent dat ze zeer korte episodes mogelijk hebben gemist. Bovendien werd de studie uitgevoerd in een enkel ziekenhuis in Polen, waardoor de resultaten bevestigd moeten worden in andere populaties. Ondanks deze kanttekeningen bieden de bevindingen een nieuw perspectief op een veelvoorkomend medisch probleem. Door aan te tonen dat de ontstekingsreactie van het lichaam niet voorspelt wie het onregelmatige hartritme krijgt, verschuift de studie de focus van het proberen te onderdrukken van ontsteking na de operatie naar het begrijpen van de onderliggende genetische en leeftijdsgebonden risico's van de patiënt.

Uiteindelijk concludeert de studie dat het risico op het ontwikkelen van een nieuw onregelmatig hartritme na een hartoperatie wordt bepaald door wie de patiënt is, en niet alleen door wat er tijdens de operatie gebeurt. De ontsteking die volgt op de procedure is een standaard onderdeel van het genezingsproces, maar het is de leeftijd van de patiënt en hun specifieke genetische opmaak die beslissen of die stress een gevaarlijk ritme zal triggeren. Dit inzicht helpt te verduidelijken waarom sommige patiënten worstelen met deze complicatie terwijl anderen dat niet doen, en suggereert dat het antwoord ligt in de eigen biologie van de patiënt in plaats van in de intensiteit van het chirurgische trauma. Hoewel het onregelmatige hartritme een ernstig waarschuwingssignaal blijft van een moeilijk herstel, lijkt het een gevolg te zijn van de vooraf bestaande kwetsbaarheid van de patiënt in plaats van een direct resultaat van de ontstekingsstorm veroorzaakt door de operatie.