Actuation-dependent plume geometry in nasal spray delivery of lipid nanoparticles influences nasal deposition site and particle integrity
Questo studio dimostra che l'ottimizzazione sia dei parametri di attuazione meccanica dei dispositivi di spray nasale sia della formulazione delle sospensioni di nanoparticelle lipidiche è essenziale per ottenere simultaneamente una deposizione nasale superiore e mirata per la consegna di mRNA dal naso al cervello e per mantenere l'integrità delle particelle.
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Far arrivare i medicinali nel cervello è una delle sfide più difficili della medicina moderna. Il cervello è protetto da un muro formidabile noto come barriera emato-encefalica, un sistema di sicurezza che blocca quasi tutte le grandi molecole e la maggior parte dei farmaci dall'entrare. Questa difesa mantiene il cervello al sicuro dalle tossine, ma impedisce anche ai trattamenti salvavita per condizioni come l'Alzheimer o la malattia di Parkinson di raggiungere il loro obiettivo. Gli scienziati guardano da tempo al naso come a un potenziale retrodoor. Poiché la cavità nasale possiede percorsi nervosi diretti che conducono direttamente al cervello, spruzzare un farmaco all'interno del naso potrebbe consentire di aggirare completamente la barriera emato-encefalica. Tuttavia, il naso è un tunnel complesso e tortuoso. Se uno spray è troppo grossolano o colpisce il punto sbagliato, il medicinale rimane bloccato nella parte anteriore del naso e viene spazzato via dai naturali meccanismi di pulizia del corpo prima di poter viaggiare verso il cervello.
Per far sì che questa somministrazione da naso a cervello funzioni, i ricercatori si stanno rivolgendo all'RNA messaggero, o mRNA, la stessa tecnologia utilizzata nei vaccini, ma confezionata all'interno di minuscole bolle protettive chiamate nanoparticelle lipidiche. Queste bolle sono fragili. Devono rimanere intatte e mantenere il loro carico sigillato fino a quando non raggiungono il cervello. Il problema è che l'atto stesso di spruzzarle — forzare il liquido attraverso un piccolo ugello ad alta velocità — può lacerare queste bolle o far trapelare il loro contenuto. Un nuovo studio condotto dai ricercatori della Chungbuk National University in Corea del Sud indaga su come bilanciare queste esigenze contrastanti. Volevano sapere se potevano calibrare il meccanismo di spruzzo per colpire il punto giusto nel naso senza distruggere il medicinale nel processo, e se l'aggiunta di ingredienti specifici al liquido potesse aiutare a proteggere le particelle fragili durante il viaggio.
Il team ha utilizzato una pompa per spray nasale meccanica, di quelle che si affidano a una molla per spingere fuori il liquido, e l'ha testata in una varietà di condizioni. Hanno variato la forza con cui premevano la molla, utilizzando forze di 4,8, 8,0 e 11,2 newton, e la velocità con cui la premevano, che variava da 80 a 180 millimetri al secondo. Hanno filmato lo spray al rallentatore per vedere la forma della nebbia, misurato la dimensione delle goccioline e poi hanno spruzzato il liquido in un modello tridimensionale trasparente di un naso umano per vedere esattamente dove atterravano le gocce. Hanno anche controllato la salute delle nanoparticelle di mRNA prima e dopo lo spray per vedere se il processo le avesse danneggiate.
I risultati hanno rivelato un delicato compromesso. Quando i ricercatori premevano la molla con più forza, lo spray produceva goccioline più piccole e fini che viaggiavano con più forza. Queste goccioline potenti e fini erano molto più efficaci nel raggiungere le regioni superiori della cavità nasale, specificamente il turbinato superiore, che è l'area più vicina al cervello. Tuttavia, questo spray più vigoroso danneggiava le nanoparticelle. Anche se le particelle apparivano di dimensioni approssimativamente simili dopo lo spruzzo, la quantità di mRNA intrappolata al loro interno diminuiva significativamente. Nei test più intensi, l'efficienza delle particelle nel trattenere il loro carico è scesa da oltre l'86 percento a meno del 55 percento. Ciò significa che semplicemente aumentare la potenza per far arrivare il medicinale più in profondamente nel naso finiva per distruggere una grande parte della dose.
Al contrario, quando i ricercatori premevano il pulsante più velocemente ma con meno forza, lo spray si espandeva più ampiamente. Questa nebbia più ampia tendeva a colpire la parte centrale del naso piuttosto che quella superiore, mancando l'area bersaglio per la consegna al cervello. Lo studio ha dimostrato che la velocità della pressione e la forza della molla controllavano parti diverse dello spray: la velocità determinava quanto si allargasse la nebbia, mentre la forza determinava quanto fossero piccole le goccioline. Nessuna delle due impostazioni, da sola, poteva risolvere il problema: aumentare la forza aiutava con il puntamento ma danneggiava il medicinale, mentre cambiare la velocità spostava solo dove atterrava lo spray senza risolvere il danno.
Per risolvere il problema del danneggiamento, i ricercatori hanno testato l'aggiunta di diversi ingredienti stabilizzanti al liquido, in modo simile a come uno chef potrebbe aggiungere un uovo a una salsa per evitare che si separi. Hanno provato tre sostanze diverse: acido ialuronico, un derivato della cellulosa e alcol polivinilico. Tutti e tre hanno aiutato a prevenire l'aggregazione delle nanoparticelle in masse grandi e inutili. Un ingrediente, l'alcol polivinilico, si è distinto. Quando aggiunto a una concentrazione dello 0,5 percento, ha mantenuto le nanoparticelle al sicuro dallo stress dello spray, preservando la loro capacità di trattenere l'mRNA. Interessante notare che l'aggiunta di questo ingrediente non ha cambiato la forma della nebbia dello spray, ma ha reso le goccioline più grandi. Queste goccioline leggermente più grandi atterravano più pesantemente nella parte centrale del naso, mostrando che il liquido stesso poteva influenzare dove andava il medicinale, indipendentemente dal dispositivo di spruzzo.
Lo studio conclude che non è possibile progettare il dispositivo di spruzzo e il medicinale separatamente. Il modo in cui funziona la pompa e gli ingredienti presenti nel liquido sono legati in una relazione in cui l'uno influenza l'altro. Per consegnare con successo l'mRNA al cervello, gli ingegneri devono calibrare il meccanismo di spruzzo per mirare alla parte superiore del naso e, contemporaneamente, progettare il liquido affinché sopravviva al violento processo di nebulizzazione. I ricercatori hanno scoperto che, sebbene il dispositivo possa essere regolato per colpire il bersaglio corretto, è la formulazione — ovvero la miscela specifica di ingredienti — che alla fine protegge il fragile carico. Questo approccio integrato, in cui la macchina e il medicinale vengono sviluppati insieme, offre una via realistica per trasformare gli spray nasali in un modo praticabile per trattare le malattie del cervello.
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