Actuation-dependent plume geometry in nasal spray delivery of lipid nanoparticles influences nasal deposition site and particle integrity
Cette étude démontre que l'optimisation à la fois des paramètres d'actionnement mécanique des dispositifs de spray nasal et de la formulation des suspensions de nanoparticules lipidiques est essentielle pour parvenir simultanément à un dépôt nasal supérieur ciblé pour l'administration d'ARNm du nez au cerveau et pour maintenir l'intégrité des particules.
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Faire parvenir des médicaments dans le cerveau est l'un des défis les plus difficiles de la médecine moderne. Le cerveau est protégé par un mur redoutable appelé la barrière hémato-encéphalique, un système de sécurité qui bloque presque toutes les grosses molécules et la plupart des médicaments. Cette défense protège le cerveau des toxines, mais empêche également les traitements vitaux pour des maladies comme Alzheimer ou Parkinson d'atteindre leur cible. Les scientifiques regardent depuis longtemps vers le nez comme une potentielle porte dérobée. Comme la cavité nasale possède des voies nerveuses directes menant directement au cerveau, vaporiser un médicament à l'intérieur du nez pourrait permettre de contourner entièrement la barrière hémato-encéphalique. Cependant, le nez est un tunnel complexe et sinueux. Si une pulvérisation est trop grossière ou frappe le mauvais endroit, le médicament reste coincé dans l'avant du nez et est emporté par les mécanismes de nettoyage naturels du corps avant de pouvoir voyager jusqu'au cerveau.
Pour faire fonctionner cette administration de la narine au cerveau, les chercheurs se tournent vers l'ARN messager, ou ARNm, la même technologie utilisée dans les vaccins, mais encapsulée à l'intérieur de minuscules bulles protectrices appelées nanoparticules lipidiques. Ces bulles sont fragiles. Elles doivent rester intactes et garder leur cargaison scellée jusqu'à ce qu'elles atteignent le cerveau. Le problème est que l'acte même de les pulvériser — forcer le liquide à travers une minuscule buse à grande vitesse — peut déchirer ces bulles ou provoquer des fuites de leur contenu. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'Université nationale de Chungbuk en Corée du Sud examine comment équilibrer ces besoins contradictoires. Ils voulaient savoir s'ils pouvaient ajuster le mécanisme de pulvérisation pour frapper le bon endroit dans le nez sans détruire le médicament au passage, et si l'ajout d'ingrédients spécifiques au liquide pouvait aider à protéger les particules fragiles pendant le voyage.
L'équipe a utilisé une pompe de pulvérisation nasale mécanique, du type qui repose sur un ressort pour expulser le liquide, et l'a testée sous diverses conditions. Ils ont fait varier la force avec laquelle ils pressaient le ressort, utilisant des forces de 4,8, 8,0 et 11,2 newtons, et la vitesse de pression, allant de 80 à 180 millimètres par seconde. Ils ont filmé la pulvérisation au ralenti pour voir la forme de la brume, mesuré la taille des gouttelettes, puis ont vaporisé le liquide dans un modèle tridimensionnel transparent de nez humain pour voir exactement où les gouttes atterrissaient. Ils ont également vérifié l'état de santé des nanoparticules d'ARNm avant et après la pulvérisation pour voir si le processus les avait endommagées.
Les résultats ont révélé un compromis délicat. Lorsque les chercheurs pressaient le ressort plus fort, la pulvérisation produisait des gouttelettes plus petites et plus fines qui voyageaient avec plus de force. Ces gouttelettes fines et puissantes étaient bien plus efficaces pour atteindre les régions supérieures de la cavité nasale, spécifiquement le cornet supérieur, qui est la zone la plus proche du cerveau. Cependant, cette pulvérisation plus vigoureuse endommageait les nanoparticules. Même si les particules paraissaient avoir sensiblement la même taille après la pulvérisation, la quantité d'ARNm piégée à l'intérieur d'elles diminuait considérablement. Lors des tests les plus vigoureux, l'efficacité des particules à contenir leur cargaison est passée de plus de 86 % à moins de 55 %. Cela signifie que le simple fait d'augmenter la puissance pour acheminer le médicament plus profondément dans le nez détruisait en réalité une grande partie de la dose.
Inversement, lorsque les chercheurs pressaient le bouton plus rapidement mais avec moins de force, la pulvérisation s'étalait plus largement. Cette brume plus large avait tendance à frapper la partie centrale du nez plutôt que le haut, manquant ainsi la zone cible pour l'administration au cerveau. L'étude a montré que la vitesse de pression et la force du ressort contrôlaient différentes parties de la pulvérisation : la vitesse déterminait la largeur de la dispersion de la brume, tandis que la force déterminait la petite taille des gouttelettes. Aucun de ces réglages ne pouvait résoudre le problème seul : augmenter la force aidait au ciblage mais nuisait au médicament, tandis que changer la vitesse ne faisait que déplacer l'endroit où la pulvérisation atterrissait sans corriger les dommages.
Pour résoudre le problème des dommages, les chercheurs ont testé l'ajout de différents ingrédients stabilisants au liquide, de la même manière qu'un chef ajouterait un œuf à une sauce pour l'empêcher de se séparer. Ils ont essayé trois substances différentes : l'acide hyaluronique, un dérivé de la cellulose et l'alcool polyvinylique. Les trois ont aidé à empêcher les nanoparticules de s'agglutiner en masses volumineuses et inutiles. Un ingrédient, l'alcool polyvinylique, s'est distingué. Lorsqu'il était ajouté à une concentration de 0,5 %, il protégeait les nanoparticules du stress de la pulvérisation, préservant ainsi leur capacité à contenir l'ARNm. Curieusement, l'ajout de cet ingrédient ne modifiait pas la forme de la brume de pulvérisation, mais rendait les gouttelettes plus grosses. Ces gouttelettes légèrement plus grosses atterrissaient plus lourdement dans le milieu du nez, montrant que le liquide lui-même pouvait influencer l'endroit où le médicament allait, indépendamment du dispositif de pulvérisation.
L'étude conclut que l'on ne peut pas concevoir le dispositif de pulvérisation et le médicament séparément. Le fonctionnement de la pompe et les ingrédients présents dans le liquide sont liés dans une relation où l'un affecte l'autre. Pour administrer avec succès l'ARNm au cerveau, les ingénieurs doivent ajuster le mécanisme de pulvérisation pour viser la partie supérieure du nez tout en concevant simultanément un liquide capable de survivre au processus violent de la pulvérisation. Les chercheurs ont découvert que, bien que le dispositif puisse être ajusté pour atteindre la bonne cible, c'est la formulation — le mélange spécifique d'ingrédients — qui protège finalement la cargaison fragile. Cette approche intégrée, où la machine et le médicament sont développés ensemble, offre une voie réaliste pour transformer les sprays nasaux en un moyen viable de traiter les maladies du cerveau.
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