Actuation-dependent plume geometry in nasal spray delivery of lipid nanoparticles influences nasal deposition site and particle integrity
Diese Studie zeigt, dass die Optimierung sowohl der mechanischen Aktuierungsparameter von Nasenspray-Geräten als auch der Formulierung von Lipid-Nanopartikel-Suspensionen essenziell ist, um gleichzeitig eine gezielte überlegene nasale Deposition für die Nose-to-Brain-mRNA-Verabreichung zu erreichen und die Partikelintegrität aufrechtzuerhalten.
Originalarbeit lizenziert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung des untenstehenden Papers. Sie wurde nicht von den Autoren verfasst oder gebilligt. Für technische Genauigkeit konsultieren Sie das Originalpaper. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Die Verabreichung von Medikamenten in das Gehirn gehört zu den schwierigsten Herausforderungen der modernen Medizin. Das Gehirn wird durch eine gewaltige Wand geschützt, die als Blut-Hirn-Schranke bekannt ist – ein Sicherheitssystem, das fast alle großen Moleküle und die meisten Medikamente am Eindringen hindert. Diese Verteidigung hält das Gehirn vor Toxinen sicher, verhindert aber auch, dass lebensrettende Behandlungen für Erkrankungen wie Alzheimer oder Parkinson ihr Ziel erreichen. Wissenschaftler haben lange Zeit die Nase als potenziellen Hintereingang in Betracht gezogen. Da die Nasenhöhle direkte Nervenbahnen besitzt, die direkt zum Gehirn führen, könnte das Versprühen eines Medikaments in die Nase dazu führen, dass es die Blut-Hirn-Schranke vollständig umgeht. Die Nase ist jedoch ein komplexer, gewundener Tunnel. Wenn ein Spray zu grob ist oder die falsche Stelle trifft, bleibt das Medikament im vorderen Teil der Nase stecken und wird von den natürlichen Reinigungsmechanismen des Körpers fortgespült, bevor es zum Gehirn gelangen kann.
Um diese Nase-zu-Gehirn-Verabreichung funktionsfähig zu machen, wenden Forscher auf Boten-RNA, oder mRNA, zurück – dieselbe Technologie, die auch bei Impfstoffen verwendet wird, jedoch verpackt in winzigen, schützenden Bläschen, den sogenannten Lipid-Nanopartikeln. Diese Bläschen sind zerbrechlich. Sie müssen intakt bleiben und ihre Fracht versiegelt halten, bis sie das Gehirn erreichen. Das Problem ist, dass der Akt des Sprühens selbst – das Pressen der Flüssigkeit mit hoher Geschwindigkeit durch eine winzige Düse – diese Bläschen zerreißen oder ihren Inhalt auslaufen lassen kann. Eine neue Studie von Forschern der Chungbuk National University in Südkorea untersucht, wie man diese gegensätzlichen Anforderungen in Einklang bringt. Sie wollten wissen, ob sie den Sprühmechanismus so abstimmen können, dass er die richtige Stelle in der Nase trifft, ohne das Medikament dabei zu zerstören, und ob das Hinzufügen spezifischer Inhaltsstoffe zur Flüssigkeit helfen kann, die fragilen Partikel während der Reise zu schützen.
Das Team verwendete eine mechanische Nasenspray-Pumpe, wie sie auf einer Feder basiert, um Flüssigkeit auszustoßen, und testete sie unter verschiedenen Bedingungen. Sie variierten, wie stark sie die Feder drückten, indem sie Kräfte von 4,8, 8,0 und 11,2 Newton verwendeten, sowie wie schnell sie drückten, in einem Bereich von 80 bis 180 Millimetern pro Sekunde. Sie filmten das Spray in Zeitlupe, um die Form des Nebels zu sehen, maßen die Größe der Tröpfchen und sprühten die Flüssigkeit dann in ein transparentes, dreidimensionales Modell einer menschlichen Nase, um genau zu sehen, wo die Tropfen landeten. Sie überprüften auch die Gesundheit der mRNA-Nanopartikel vor und nach dem Sprühen, um festzustellen, ob der Prozess sie beschädigt hatte.
Die Ergebnisse offenbarten einen empfindlichen Kompromiss. Wenn die Forscher die Feder stärker drückten, erzeugte das Spray kleinere, feinere Tröpfchen, die mit mehr Kraft vordrangen. Diese kraftvollen, feinen Tröpfchen waren wesentlich besser darin, die oberen Regionen der Nasenhöhle zu erreichen, insbesondere die obere Nasenmuschel (superior turbinate), die dem Gehirn am nächsten liegt. Dieser kraftvolle Sprühvorgang beschädigte jedoch die Nanopartikel. Obwohl die Partikel nach dem Sprühen etwa die gleiche Größe aufwiesen, sank die Menge der in ihnen eingeschlossenen mRNA signifikant. In den kräftigsten Tests fiel die Effizienz der Partikel, ihre Fracht zu halten, von über 86 Prozent auf unter 55 Prozent. Das bedeutet, dass das bloße Erhöhen der Leistung, um das Medikament tiefer in die Nase zu bringen, tatsächlich einen großen Teil der Dosis zerstörte.
Im Gegenzug, wenn die Forscher den Knopf schneller, aber mit weniger Kraft drückten, verteilte sich das Spray breiter. Dieser breitere Nebel traf eher den mittleren Teil der Nase statt des oberen Teils und verfehlte damit das Zielgebiet für die Gehirnverabreichung. Die Studie zeigte, dass die Geschwindigkeit des Drückens und die Kraft der Feder unterschiedliche Teile des Sprays steuerten: Die Geschwindigkeit bestimmte, wie breit sich der Nebel ausbreitete, während die Kraft bestimmte, wie klein die Tröpfchen waren. Keiner dieser Einstellungen allein konnte das Problem lösen; die Erhöhung der Kraft half bei der Zielgenauigkeit, schadete aber dem Medikament, während die Änderung der Geschwindigkeit lediglich den Ort des Aufpruhs verschob, ohne das Problem zu lösen.
Um das Problem der Beschädigung zu lösen, testeten die Forscher das Hinzufügen verschiedener stabilisierender Inhaltsstoffe zur Flüssigkeit, ähnlich wie ein Koch ein Ei zu einer Sauce hinzufügen könnte, um zu verhindern, dass sie sich trennt. Sie testeten drei verschiedene Substanzen: Hyaluronsäure, ein Cellulosederivat und Polyvinylalkohol. Alle drei halfen dabei, die Nanopartikel daran zu hindern, zu großen, nutzlosen Massen zu verklumpen. Ein Inhaltsstoff, Polyvinylalkohol, stach hervor. Bei einer Konzentration von 0,5 Prozent hielt er die Nanopartikel sicher vor der Belastung durch das Sprühen und bewahrte ihre Fähigkeit, die mRNA zu halten. Interessanterweise veränderte das Hinzufügen dieses Inhaltsstoffs nicht die Form des Sprühnebels, machte aber die Tröpfchen größer. Diese etwas größeren Tröpfchen landeten schwerer in der Mitte der Nase, was zeigte, dass die Flüssigkeit selbst beeinflussen kann, wohin das Medikament gelangt, unabhängig vom Sprühgerät.
Die Studie kommt zu dem Schluss, dass man das Sprühgerät und das Medikament nicht getrennt voneinander konzipieren kann. Die Art und Weise, wie die Pumpe arbeitet, und die Inhaltsstoffe in der Flüssigkeit stehen in einer Beziehung zueinander, in der das eine das andere beeinflusst. Um mRNA erfolgreich an das Gehirn zu liefern, müssen Ingenieure den Sprühmechanismus so abstimmen, dass er auf die obere Nase zielt, während sie gleichzeitig die Flüssigkeit so konzipieren müssen, dass sie dem gewaltsamen Prozess des Sprühens standhält. Die Forscher fanden heraus, dass das Gerät zwar angepasst werden kann, um das richtige Ziel zu treffen, es aber letztlich die Formulierung – die spezifische Mischung der Inhaltsstoffe – ist, die die fragile Fracht schützt. Dieser integrierte Ansatz, bei dem die Maschine und das Medikament gemeinsam entwickelt werden, bietet einen realistischen Weg, um Nasensprays zu einem praktikablen Weg für die Behandlung von Hirnerkrankungen zu machen.
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