Actuation-dependent plume geometry in nasal spray delivery of lipid nanoparticles influences nasal deposition site and particle integrity
본 연구는 코를 통한 뇌 전달을 위한 mRNA의 표적화된 우수한 비강 내 침착을 달성하는 동시에 입자의 무결성을 유지하기 위해서는 비강 스프레이 장치의 기계적 작동 매개변수와 지질 나노입자 현탁액의 제형을 모두 최적화하는 것이 필수적임을 입증한다.
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뇌로 약물을 전달하는 것은 현대 의학에서 가장 어려운 과제 중 하나입니다. 뇌는 혈뇌장벽(blood-brain barrier)이라 불리는 강력한 벽에 의해 보호되고 있는데, 이는 거의 모든 거대 분자와 대부분의 약물이 들어오는 것을 차단하는 보안 시스템입니다. 이 방어 기제는 뇌를 독소로부터 안전하게 지켜주지만, 알츠하이머나 파킨슨병과 같은 질환을 위한 생명을 구하는 치료제가 목표 지점에 도달하는 것 또한 막아버립니다. 과학자들은 오랫동안 코를 잠재적인 뒷문으로 주목해 왔습니다. 비강에는 뇌로 곧장 이어지는 신경 경로가 있기 때문에, 코안에 약물을 분사하면 혈뇌장벽을 완전히 우회할 수 있기 때문입니다. 하지만 코는 복잡하고 구불구불한 터널과 같습니다. 만약 분사되는 액체가 너무 거칠거나 엉뚱한 곳에 닿으면, 약물은 뇌로 이동하기도 전에 코 앞부분에 걸려 신체의 자연적인 세척 기제에 의해 씻겨 내려가 버립니다.
이러한 '코-뇌 전달(nose-to-brain delivery)' 방식을 성공시키기 위해, 연구자들은 백신에 사용된 것과 동일한 기술인 메신저 리보핵산(mRNA)을 리피드 나노입자(lipid nanoparticles)라고 불리는 아주 작은 보호용 거품 안에 담아 활용하고 있습니다. 이 거품들은 매우 취약합니다. 이들은 뇌에 도달할 때까지 온전한 상태를 유지하며 내부의 화물을 안전하게 봉인하고 있어야 합니다. 문제는 분사하는 행위 그 자체, 즉 미세한 노즐을 통해 액체를 고속으로 밀어내는 과정이 이 거품들을 찢어놓거나 내용물을 유출시킬 수 있다는 점입니다. 한국 충북대학교 연구팀의 새로운 연구는 이러한 상충하는 요구 사항들 사이에서 어떻게 균형을 맞출 것인가를 조사합니다. 그들은 분사 메커니즘을 조절하여 약물을 파괴하지 않으면서도 코의 적절한 위치에 닿게 할 수 있는지, 그리고 액체에 특정 성분을 추가하는 것이 여정 동안 취약한 입자들을 보호하는 데 도움이 될 수 있는지를 알아내고자 했습니다.
연구팀은 스프링의 힘으로 액체를 밀어내는 방식의 기계적 비강 스프레이 펌프를 사용하여 다양한 조건에서 테스트를 진행했습니다. 그들은 스프링을 누르는 힘을 4.8, 8.0, 11.2 뉴턴으로 변화시켰고, 누르는 속도를 초당 80에서 180밀리미터로 조절했습니다. 연구진은 분사되는 모습을 슬로 모션으로 촬영하여 미스트의 형태를 관찰했고, 액적(droplet)의 크기를 측정했으며, 이후 투명한 3차원 인간 코 모델에 액체를 분사하여 액적이 정확히 어디에 떨어지는지 확인했습니다. 또한 분사 전후의 mRNA 나노입자의 상태를 점검하여 분사 과정이 입자에 손상을 주었는지 확인했습니다.
결과는 정교한 절충 관계를 보여주었습니다. 연구진이 스프링을 더 강하게 누를수록, 분사는 더 작고 미세한 액적을 만들어내며 더 강한 힘으로 이동했습니다. 이렇게 강력하고 미세한 액적들은 상비갑개(superior turbinate), 즉 뇌와 가장 가까운 영역인 비강 상부 지역에 도달하는 데 훨씬 효과적이었습니다. 그러나 이 강력한 분사는 나노입자를 손상시켰습니다. 분사 후에도 입자의 크기는 대략 비슷해 보였지만, 입자 내부에 갇혀 있는 mRNA의 양은 현저히 줄어들었습니다. 가장 강한 힘으로 테스트했을 때, 화물을 보유하는 입자의 효율은 86% 이상에서 55% 미만으로 급격히 떨어졌습니다. 이는 뇌 깊숙이 약물을 전달하기 위해 단순히 출력을 높이는 것이 실제로는 투여량의 상당 부분을 파괴한다는 것을 의미합니다.
반대로, 연구진이 버튼을 빠르게 누르되 힘을 약하게 주었을 때는 분사가 더 넓게 퍼졌습니다. 이 넓게 퍼진 미스트는 뇌 전달을 위한 목표 지점이 아닌 코의 중간 부분을 타격하는 경향이 있었습니다. 연구는 누르는 속도와 힘이 분사의 서로 다른 부분을 제어한다는 것을 보여주었습니다. 즉, 속도는 미스트가 얼마나 넓게 퍼지는지를 결정했고, 힘은 액적의 크기를 결정했습니다. 어느 한 설정만으로는 문제를 해결할 수 없었습니다. 힘을 높이면 목표 지점 도달에는 도움이 되었지만 약물을 손상시켰고, 속도를 바꾸는 것은 단지 분사 위치를 옮길 뿐 문제를 해결하지 못했습니다.
이 손상 문제를 해결하기 위해 연구진은 마치 요리사가 소스가 분리되는 것을 막기 위해 달걀을 넣는 것처럼, 액체에 다양한 안정화 성분을 첨가하는 실험을 진행했습니다. 그들은 히알루론산, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 알코올 등 세 가지 물질을 시험했습니다. 세 가지 모두 나노입자가 커다란 덩어리로 뭉쳐 쓸모없게 되는 것을 방지하는 데 도움을 주었습니다. 그중 폴리비닐 알코올이 두드라졌는데, 0.5% 농도로 첨가했을 때 나노입자가 분사의 스트레스로부터 안전하게 보호되어 mRNA를 보유하는 능력을 유지할 수 있었습니다. 흥-미롭게도 이 성분을 추가해도 분사되는 미스트의 형태는 변하지 않았으나, 액적의 크기는 더 커졌습니다. 이 약간 더 커진 액적들은 코 중간 부분에 더 무겁게 떨어졌으며, 이는 기기와 별개로 액체 자체가 약물이 가는 방향에 영향을 미칠 수 있음을 보여주었습니다.
본 연구는 분사 장치와 약물을 별개로 설계해서는 안 된다고 결론짓습니다. 펌프가 작동하는 방식과 액체의 성분은 서로 영향을 주고받는 밀접한 관계에 있습니다. mRNA를 뇌로 성공적으로 전달하기 위해서는, 엔지니어들이 분사 메커니즘을 코 상부로 향하도록 조절하는 동시에, 분사되는 격렬한 과정 속에서도 살아남을 수 있도록 액체를 설계해야 합니다. 연구진은 장치를 조정하여 적절한 목표를 타격할 수는 있지만, 결국 취약한 화물을 보호하는 것은 제형(formulation), 즉 특정 성분의 혼합물이라는 것을 발견했습니다. 기계와 약물을 함께 개발하는 이러한 통합적 접근 방식은 코 분사를 뇌 질환 치료를 위한 실질적인 방법으로 전환하는 현실적인 길을 제시합니다.
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