Actuation-dependent plume geometry in nasal spray delivery of lipid nanoparticles influences nasal deposition site and particle integrity
Este estudio demuestra que la optimización tanto de los parámetros de actuación mecánica de los dispositivos de pulverización nasal como de la formulación de las suspensiones de nanopartículas lipídicas es esencial para lograr simultáneamente una deposición nasal superior dirigida para la entrega de ARNm de nariz a cerebro y mantener la integridad de las partículas.
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Llevar medicamentos al cerebro es uno de los desafíos más difíciles de la medicina moderna. El cerebro está protegido por una pared formidable conocida como la barrera hematoencefálica, un sistema de seguridad que bloquea casi todas las moléculas grandes y la mayoría de los fármacos para evitar su entrada. Esta defensa mantiene al cerebro a salvo de las toxinas, pero también impide que tratamientos vitales para afecciones como el Alzheimer o la enfermedad de Parkinson lleguen a su objetivo. Los científicos han buscado durante mucho tiempo en la nariz una posible puerta trasera. Debido a que la cavidad nasal tiene vías nerviosas directas que conducen directamente al cerebro, rociar un fármaco dentro de la nariz podría permitir que este evite por completo la barrera hematoencefálica. Sin embargo, la nariz es un túnel complejo y sinuoso. Si un spray es demasiado grueso o golpea el lugar equivocado, la medicina se queda atrapada en la parte delantera de la nariz y es arrastrada por los mecanismos naturales de limpieza del cuerpo antes de que pueda viajar al cerebro.
Para que esta administración de nariz a cerebro funcione, los investigadores están recurriendo al ARN mensajero, o ARNm, la misma tecnología utilizada en las vacunas, pero empaquetada dentro de diminutas burbujas protectoras llamadas nanopartículas lipídicas. Estas burbujas son frágiles. Deben permanecer intactas y mantener su carga sellada hasta que alcancen el cerebro. El problema es que el acto mismo de rociarlas —forzar el líquido a través de una boquilla diminuta a alta velocidad— puede romper estas burbujas o hacer que su contenido se filtre. Un nuevo estudio de investigadores de la Universidad Nacional de Chungbuk en Corea del Sur investiga cómo equilibrar estas necesidades contrapuestas. Querían saber si podían ajustar el mecanismo de pulverización para golpear el lugar adecuado en la nariz sin destruir la medicina en el proceso, y si añadir ingredientes específicos al líquido podría ayudar a proteger las partículas frágiles durante el trayecto.
El equipo utilizó una bomba de pulverización nasal mecánica, del tipo que depende de un resorte para expulsar el líquido, y la probó bajo diversas condiciones. Variaron la fuerza con la que presionaban el resorte, utilizando fuerzas de 4.8, 8.0 y 11.2 newtons, y la velocidad con la que lo presionaban, que osciló entre 80 y 180 milímetros por segundo. Filmaron el spray en cámara lenta para ver la forma de la niebla, midieron el tamaño de las gotas y luego rociaron el líquido en un modelo transparente y tridimensional de una nariz humana para ver exactamente dónde aterrizaban las gotas. También comprobaron la salud de las nanopartículas de ARNm antes y después del rociado para ver si el proceso había dañado las partículas.
Los resultados revelaron un delicado equilibrio. Cuando los investigadores presionaban el resorte con más fuerza, el spray producía gotas más pequeñas y finas que viajaban con más potencia. Estas potentes y finas gotas eran mucho mejores para alcanzar las regiones superiores de la cavidad nasal, específicamente el cornete superior, que es el área más cercana al cerebro. Sin embargo, este mismo spray forzado dañaba las nanopartículas. Aunque las partículas parecían tener aproximadamente el mismo tamaño después de ser rociadas, la cantidad de ARNm atrapado dentro de ellas disminuyó significamente. En las pruebas más intensas, la eficiencia de las partículas para contener su carga cayó de más del 86 por ciento a menos del 55 por ciento. Esto significa que simplemente aumentar la potencia para que la medicina llegue más profundo en la nariz en realidad destruía una gran parte de la dosis.
Por el contrario, cuando los investigadores presionaban el botón más rápido pero con menos fuerza, el spray se extendía más ampliamente. Esta niebla más ancha tendía a golpear la parte media de la nariz en lugar de la parte superior, perdiendo el área objetivo para la administración al cerebro. El estudio mostró que la velocidad de la presión y la fuerza del resorte controlaban diferentes partes del spray: la velocidad determinaba qué tan amplia se extendía la niebla, mientras que la fuerza determinaba qué tan pequeñas eran las gotas. Ninguna de las configuraciones por sí sola podía resolver el problema; aumentar la fuerza ayudaba con el objetivo pero perjudicaba a la medicina, mientras que cambiar la velocidad solo desplazaba el lugar donde caía el spray sin solucionar el daño.
Para resolver el problema del daño, los investigadores probaron añadiendo diferentes ingredientes estabilizadores al líquido, de forma similar a como un chef podría añadir un huevo a una salsa para evitar que se separe. Probaron tres sustancias diferentes: ácido hialurónico, un derivado de la celulosa y alcohol polivinílico. Las tres ayudaron a evitar que las nanopartículas se agruparan en masas grandes e inútiles. Un ingrediente, el alcohol polivinílico, destacó. Al añadirse en una concentración del 0.5 por ciento, mantuvo las nanopartículas a salvo del estrés del rociado, preservando su capacidad de contener el ARNm. Curiosamente, añadir este ingrediente no cambió la forma de la niebla del spray, pero hizo que las gotas fueran más grandes. Estas gotas ligeramente más grandes aterrizaron con más peso en la parte media de la nariz, demostrando que el líquido en sí mismo podía influir en el lugar donde iba la medicina, independientemente del dispositivo de pulverización.
El estudio concluye que no se puede diseñar el dispositivo de pulverización y la medicina por separado. La forma en que funciona la bomba y los ingredientes en el líquido están ligados en una relación donde uno afecta al otro. Para administrar con éxito ARNm al cerebro, los ingenieros deben ajustar el mecanismo de pulverización para apuntar a la parte superior de la nariz y, simultáneamente, diseñar el líquido para que sobreviva al violento proceso de ser rociado. Los investigadores descubrieron que, si bien el dispositivo puede ajustarse para alcanzar el objetivo correcto, es la formulación —la mezcla específica de ingredientes— lo que finalmente protege la frágil carga. Este enfoque integrado, donde la máquina y la medicina se desarrollan juntas, ofrece un camino realista para convertir los aerosoles nasales en una forma viable de tratar enfermedades del cerebro.
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