Actuation-dependent plume geometry in nasal spray delivery of lipid nanoparticles influences nasal deposition site and particle integrity
Este estudo demonstra que otimizar tanto os parâmetros de atuação mecânica dos dispositivos de spray nasal quanto a formulação das suspensões de nanopartículas lipídicas é essencial para alcançar simultaneamente uma deposição nasal superior direcionada para a entrega de mRNA de nariz para cérebro e manter a integridade das partículas.
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Levar medicamentos ao céreã é um dos maiores desafios da medicina moderna. O cérebro é protegido por uma barreira formidável conhecida como barreira hematoencefálica, um sistema de segurança que bloqueia quase todas as moléculas grandes e a maioria dos fármacos de entrarem. Essa defesa mantém o cérebro seguro contra toxinas, mas também impede que tratamentos vitais para condições como as doenças de Alzheimer ou Parkinson alcancem seu alvo. Cientistas há muito buscam no nariz uma potencial porta lateral. Como a cavidade nasal possui vias nervosas diretas que levam diretamente ao cérebro, borrifar um medicamento dentro do nariz poderia permitir que ele contornasse inteiramente a barreira hematoencefálica. No entanto, o nariz é um túnel complexo e sinuoso. Se um spray for muito grosseiro ou atingir o lugar errado, o medicamento fica preso na parte frontal do nariz e é varrido pelos mecanismos naturais de limpeza do corpo antes de conseguir viajar até o cérebro.
Para fazer essa entrega de nariz para o cérebro funcionar, pesquisadores estão recorrendo ao RNA mensageiro, ou mRNA, a mesma tecnologia usada em vacinas, mas embalada dentro de minúsculas bolhas protetoras chamadas nanopartículas lipídicas. Essas bolhas são frágeis. Elas devem permanecer intactas e manter sua carga selada até chegarem ao cérebro. O problema é que o próprio ato de borrifá-las — forçar o líquido através de um bico minúsculo em alta velocidade — pode rasgar essas bolhas ou fazer com que seu conteúdo vaze. Um novo estudo de pesquisadores da Universidade Nacional de Chungbuk, na Coreia do Sul, investiga como equilibrar essas necessidades conflitantes. Eles queriam saber se poderiam ajustar o mecanismo de spray para atingir o lugar certo no nariz sem destruir o medicamento no processo, e se adicionar ingredientes específicos ao líquido poderia ajudar a proteger as partículas frágeis durante a jornada.
A equipe utilizou uma bomba de spray nasal mecânica, do tipo que depende de uma mola para expelir o líquido, e testou sob diversas condições. Eles variaram a força com que pressionavam a mola, usando forças de 4,8, 8,0 e 11,2 newtons, e a velocidade com que a pressionavam, variando de 80 a 180 milímetros por segundo. Eles filmaram o spray em câmera lenta para ver a forma da névoa, mediram o tamanho das gotículas e, em seguida, borrifaram o líquido em um modelo tridimensional transparente de um nariz humano para ver exatamente onde as gotas pousavam. Eles também verificaram a integridade das nanopartículas de mRNA antes e depois do spray para ver se o processo havia danificado as mesmas.
Os resultados revelaram um delicado equilíbrio. Quando os pesquisadores pressionavam a mola com mais força, o spray produzia gotículas menores e mais finas que viajavam com mais força. Essas gotículas poderosas e finas eram muito melhores em alcançar as regiões superiores da cavidade nasal, especificamente o cornete superior, que é a área mais próxima do cérebro. No entanto, esse mesmo spray vigoroso danificava as nanopartículas. Embora as partículas parecessem ter aproximadamente o mesmo tamanho após serem borrifadas, a quantidade de mRNA contida nelas caiu significativamente. Nos testes mais vigorosos, a eficiência das partículas em manter sua carga caiu de mais de 86% para menos de 55%. Isso significa que simplesmente aumentar a potência para fazer o medicamento chegar mais fundo no nariz acabava destruindo uma grande parte da dose.
Inversamente, quando os pesquisadores pressionavam o botão mais rápido, mas com menos força, o spray se espalhava mais amplamente. Essa névoa mais larga tendia a atingir a parte média do nariz, em vez do topo, errando a área alvo para a entrega ao cérebro. O estudo mostrou que a velocidade da pressão e a força da mola controlavam partes diferentes do spray: a velocidade determinava o quão larga a névoa se espalhava, enquanto a força determinava o quão pequenas eram as gotículas. Nenhuma dessas configurações, isoladamente, conseguia resolver o problema; aumentar a força ajudava no direcionamento, mas prejudicava o medicamento, enquanto alterar a velocidade apenas mudava onde o spray pousava, sem corrigir o dano.
Para resolver o problema do dano, os pesquisadores testaram a adição de diferentes ingredientes estabilizadores ao líquido, de forma semelhante a como um chef adicionaria um ovo a um molho para evitar que ele se separe. Eles testaram três substâncias diferentes: ácido hialurônico, um derivado de celulose e álcool polivinílico. Todos os três ajudaram a evitar que as nanopartículas se aglomerassem em massas grandes e inúteis. Um ingrediente, o álcool polivinílico, destacou-se. Quando adicionado em uma concentração de 0,5%, ele manteve as nanopartículas seguras contra o estresse do spray, preservando sua capacidade de conter o mRNA. Curiosamente, adicionar esse ingrediente não alterou a forma da névoa do spray, mas tornou as gotículas maiores. Essas gotículas ligeiramente maiores pousaram mais pesadamente no meio do nariz, mostrando que o próprio líquido poderia influenciar para onde o medicamento ia, independentemente do dispositivo de spray.
O estudo conclui que não se pode projetar o dispositivo de spray e o medicamento separadamente. A maneira como a bomba funciona e os ingredientes no líquido estão ligados em uma relação onde um afeta o outro. Para entregar mRNA com sucesso ao cérebro, os engenheiros devem ajustar o mecanismo de spray para mirar na parte superior do nariz e, simultaneamente, projetar o líquido para sobreviver ao processo violento de ser borrifado. Os pesquisadores descobriram que, embora o dispositivo possa ser ajustado para atingir o alvo correto, é a formulação — a mistura específica de ingredientes — que finalmente protege a carga frágil. Essa abordagem integrada, onde a máquina e o medicamento são desenvolvidos juntos, oferece um caminho realista para transformar os sprays nasais em uma forma viável de tratar doenças do cérebro.
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