Coagulopathy subphenotypes and mortality in critically ill patients with sepsis: a multicentre retrospective cohort study using MIMIC-IV and SICdb
Questo studio retrospettivo multicentrico che utilizza il clustering di consenso sui dati MIMIC-IV e SICdb identifica tre sottofenotipi riproducibili di coagulopatia indotta da sepsi, rivelando che, mentre la pan-coagulopatia predice costantemente una mortalità più elevata, il prolungamento isolato dell'aPTT funge da marcatore di alto rischio specificamente in contesti di terapia intensiva chirurgica e SIC-positivi, supportando così la prognosi informata dal fenotipo e la progettazione di futuri studi clinici.
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La sepsi è una reazione potenzialmente letale a un'infezione, in cui il sistema di difesa del corpo si rivolge contro se stesso, danneggiando organi e tessuti. Uno dei modi più pericolosi in cui ciò accade è attraverso un cedimento della capacità del sangue di coagulare correttamente. Normalmente, la coagulazione è un meccanismo preciso che ferma l'emorragia quando un vaso viene reciso. Nella sepsi, questo sistema può andare fuori controllo, facendo sì che il sangue coaguli troppo facilmente all'interno del corpo o, al contrario, che non riesca affatto a coagulare, portando a emorragie pericolose. Questo stato caotico, noto come coagulopatia indotta da sepsi, colpisce più della metà dei pazienti in condizioni critiche ed è una delle ragioni principali per cui molte persone muoiono a causa di questa condizione. Per decenni, i medici hanno cercato di trattare questo problema somministrando farmaci anticoagulanti, ma i grandi studi clinici sono in gran parte falliti. La teoria prevalente è che questi trattamenti siano falliti perché venivano somministrati a tutti i pazienti con sepsi, trattando un problema complesso e disordinato come se fosse una malattia singola e semplice.
Un team di ricercatori si è messo in viaggio per risolvere questo enigma osservando il sangue di migliaia di pazienti affetti da sepsi per vedere se vi fossero sottogruppi distinti, o "tipi", di fallimento della coagulazione del sangue che erano stati trascurati. Hanno raccolto dati da due diverse unità di terapia intensiva: una a Boston, negli USA, e un'altra a Salisburgo, in Austria. Si sono concentrati su quattro test del sangue standard che vengono regolarmente misurati negli ospedali: il tempo impiegato dal sangue per coagulare attraverso due diversi percorsi, il livello di una specifica proteina della coagulazione e il numero di piastrine, che sono piccole cellule che aiutano a formare i coaguli. Invece di guardare questi numeri isolatamente, hanno utilizzato un potente metodo informatico chiamato clustering consensuale. Questa tecnica rimescola e rianalizza ripetutamente i dati per trovare modelli stabili che non siano solo rumore casuale, in modo simile a come un cartografo potrebbe disegnare una mappa facendo sì che molti diversi topografi traccino lo stesso litorale per trovare la vera forma della terra.
L'analisi ha rivelato che i pazienti con sepsi non hanno tutti lo stesso tipo di problemi di coagulazione. Al contrario, rientrano in tre gruppi distinti. Il gruppo più grande, che comprendeva circa il 57 percento dei pazienti, aveva un sangue che appariva relativamente normale nonostante la grave malattia; i loro tempi di coagulazione e i livelli proteici erano preservati. Un secondo gruppo, più piccolo, circa il 10 percento, presentava un problema molto specifico: solo uno dei loro percorsi di coagulazione era significativamente rallentato, mentre il resto del loro sistema di coagulazione del sangue rimaneva per lo più intatto. Il terzo gruppo, composto da circa il 33 percento dei pazienti, soffriva di una "pan-coagulopatia", il che significa che l'intero sistema di coagulazione stava fallendo. Presentavano alti livelli di tempo di coagulazione, bassi conteggi piastrinici e bassi livelli di proteina della coagulazione, tutto contemporaneamente.
Quando i ricercatori hanno monitorato chi sopravviveva e chi no, le differenze tra questi gruppi sono diventate chiare. Il gruppo con il fallimento totale del sistema, la pan-coagulopatia, affrontava un rischio di morte significativamente più elevato entro 28 giorni rispetto al gruppo con sangue normale, anche dopo aver tenuto conto di quanto fossero malati per altri motivi. Ciò suggerisce che il collasso totale del sistema di coagulazione sia una caratteristica specifica e mortale della sepsi che va oltre il semplice essere in condizioni generali critiche. Il gruppo con il problema isolato in uno dei percorsi di coagulazione raccontava una storia più complicata. Nei dati dell'ospedale americano, questo specifico modello ematico non sembrava aumentare il rischio di morte. Tuttavia, nei dati dell'ospedale chirurgico austriaco, lo stesso modello era associato a un rischio di morte due volte superiore rispetto al gruppo con sangue normale.
Questa differenza evidenzia una scoperta cruciale: il significato di un esame del sangue può dipendere interamente dal contesto del paziente. I ricercatori hanno scoperto che il problema isolato della coagulazione era pericoloso solo nel contesto chirurgico e specificamente tra i pazienti che soddisfacevano già i criteri per un determinato punteggio legato alla coagulazione da sepsi. In altre parole, un medico che osserva il sangue di un paziente potrebbe vedere un segnale di avvertimento che è rilevante solo se il paziente mostra anche altri segni specifici di insufficienza d'organo. Lo studio ha anche dimostrato che questi tre gruppi potevano essere identificati utilizzando solo i quattro test del sangue standard disponibili in quasi tutti gli ospedali, senza la necessità di attrezzature costose o specializzate.
Le scoperte suggeriscono che il motivo per cui i passati trattamenti per la coagulazione correlata alla sepsi siano falliti potrebbe essere che i medici hanno trattato tutti i pazienti allo stesso modo, invece di mirare al tipo specifico di fallimento della coagulazione che presentavano. Il gruppo con il fallimento totale del sistema appare come un candidato chiaro per i futuri studi sui farmaci anticoagulanti, poiché affronta costantemente un'alta mortalità. Il gruppo con il problema isolato della coagulazione, tuttavia, richiede un approccio più attento, poiché il loro rischio dipende fortemente da dove vengono curati e da quali altri sintomi presentano. Utilizzando questi semplici esami del sangue per suddividere i pazienti in queste tre categorie, i medici potrebbero potenzialmente allontanarsi da un approccio "un modello unico per tutti" e iniziare a personalizzare i trattamenti in base alla specifica realtà biologica della malattia di ciascun paziente.
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