Peripheral and central galactose/β-galactoside-related alterations in ischemic stroke: Clinical associations of circulating LPH and experimental evidence for Glb1 and galectin-3

L'ictus è un evento improvviso e devastante in cui il flusso sanguigno verso una parte del cervello viene interrotto, privando le cellule cerebrali di ossigeno e causandone la morte. Per decenni, gli scienziati si sono concentrati pesantemente su come il cervello gestisce lo zucchero, specificamente il glucosio, come combustibile primario per queste cellule. Quando quel rifornimento di carburante viene bloccato, i sistemi energetici del cervello collassano, portando a lesioni. Tuttavia, il cervello è una complessa fabbrica chimica e ricerche recenti suggeriscono che, quando la linea di alimentazione principale viene tagliata, anche altre vie chimiche, meno ovvie, vanno fuori controllo. Una di queste vie coinvolge il galattosio, un tipo di zucchero presente nel latte e in altri alimenti, e gli enzimi specifici che lo scompongono. Sebbene sappiamo che questi zuccheri siano vitali per la digestione e la struttura cellulare, il loro ruolo durante un ictus è rimasto un mistero. Comprendere come questi specifici processi chimici cambino durante un ictus potrebbe rivelare nuovi modi per diagnosticare l'evento rapidamente o proteggere il cervello da danni permanenti.

Un team di ricercatori dell'Ospedale Affiliato dell'Università Medica di Guizhou ha cercato di mappare questi cambiamenti chimici nascosti. Hanno affrontato il problema da due angolazioni: osservando ciò che accade nel sangue che circola nel corpo e esaminando ciò che accade all'interno del tessuto cerebrale stesso. Il loro obiettivo era trovare un segnale nel sangue che potesse fungere da segnale di avvertimento per l'ictus e identificare proteine specifiche all'interno del cervello che potrebbero peggiorare la lesione. Collegando queste due prospettive, speravano di scoprire un quadro più chiaro del caos biologico che segue un ictus.

I ricercatori hanno iniziato prelevando campioni di sangue da pazienti che avevano appena subito un ictus ischemico acuto e confrontandoli con campioni di persone sane. Utilizzando analisi chimiche avanzate, hanno scansionato il sangue alla ricerca di migliaia di diverse molecole per vedere quali si comportassero diversamente. Hanno scoperto che i livelli di una specifica proteina chiamata lattasi-florizina idrolasi, o LPH, erano significativamente più alti nei pazienti colpiti da ictus. La LPH è un enzima che si trova solitamente nell'intestino tenue, dove aiuta a scomporre il lattosio, lo zucchero presente nel latte, in zuccheri più semplici che il corpo può utilizzare. Trovare questo enzima intestinale che fluttua in grandi quantità nel sangue dei pazienti colpiti da ictus è stato inaspettato. Quando il team ha testato questo reperto in un gruppo più ampio di quasi 2.000 persone della comunità, ha confermato che livelli più elevati di LPH nel sangue erano fortemente legati a una storia di ictus, anche dopo aver considerato fattori di rischio comuni come l'ipertensione e il diabete. Ciò suggerisce che la LPH possa servire come un nuovo tipo di marcatore biologico, un segno misurabile nel sangue che aiuta i medici a identificare i pazienti con ictus.

Mentre il sangue raccontava una parte della storia, il cervello ne raccontava un'altra. I ricercatori hanno rivolto la loro attenzione a due proteine specifiche presenti nelle cellule cerebrali: una chiamata Glb1, che aiuta a scomporre strutture zuccherine complesse all'interno dei centri di riciclo della cellula, e un'altra chiamata galectina-3, che è coinvolta nell'infiammazione e nella riparazione dei tessuti. Nei cervelli sani, queste proteine sono presenti a livelli normali. Tuttavia, in ratti che avevano subito un ictus simulato, i ricercatori hanno scoperto che sia la Glb1 che la galectina-3 venivano prodotte in quantità molto maggiori. Questo aumento avveniva insieme a un aumento dello stress ossidativo dannoso, una condizione in cui molecole nocive si accumulano e distruggono le strutture cellulari. Il team sospettava che queste due proteine, pur cercando di aiutare, potessero in realtà contribuire al danno.

Per testare questa idea, gli scienziati hanno progettato una serie di esperimenti in cui hanno bloccato l'attività di queste proteine. Nei ratti, hanno utilizzato un farmaco per impedire alla galectina-3 di funzionare e una tecnica genetica per ridurre la quantità di Glb1. Hanno scoperto che bloccare una qualsiasi di queste proteine da sola aiutava a proteggere il cervello. I ratti che ricevevano il trattamento presentavano aree più piccole di tessuto cerebrale morto, mostravano meno segni di morte cellulare e si riprendevano meglio dal danno fisico dell'ictus. La protezione era ancora più significativa quando i ricercatori bloccavano entrambe le proteine contemporaneamente. Il trattamento combinato ha portato alle aree più piccole di danno cerebrale e al miglior recupero neurologico, suggerendo che queste due proteine lavorino insieme per peggiorare la lesione e che bloccarle entrambe offra la migliore possibilità di protezione.

Lo studio ha anche esaminato singole cellule cerebrali in una piastra che erano state private di ossigeno e zucchero, imitando le condizioni di un ictus. Proprio come nei ratti, queste cellule producevano più Glb1 e galectina-3 quando sottoposte a stress. Quando i ricercatori hanno bloccato queste proteine, le cellule sopravvivevano meglio, producevano meno dello stress ossidativo dannoso ed erano meno soggette a morire. Ciò ha confermato che l'effetto protettivo osservato negli animali stava avvenendo direttamente all'interno delle cellule cerebrali. I ricercatori hanno notato che, sebbene le due proteine siano collegate nella rete chimica del cervello, il blocco di una non interrompeva automaticamente la produzione dell'altra. Ciò significa che agiscono probabilmente attraverso meccanismi diversi che convergono sullo stesso esito dannoso, piuttosto che una che semplicemente attiva l'altra.

Le scoperte offrono una duplice prospettiva su come il corpo reagisce a un ictus. All'esterno, il sangue trasporta un segnale sotto forma di LPH elevata, che potrebbe aiutare i medici a identificare l'evento in modo più accurato. All'interno, le cellule cerebrali sono sopraffatte da una sovrapproduzione di Glb1 e galectina-3, che guida un'ulteriore lesione. Sebbene lo studio non dimostri che la LPH causi l'ictus o che il blocco di queste proteine curerà l'uomo, fornisce prove solide che questi specifici cambiamenti biologici siano centrali nel problema. Il lavoro suggerisce che i trattamenti futuri potrebbero concentrarsi sul calmare queste specifiche risposte proteiche per salvare più tessuto cerebrale, mentre nuovi test del sangue potrebbero utilizzare i livelli di LPH per aiutare i medici a diagnosticare i pazienti più velocemente. La ricerca evidenzia che comprendere l'intero panorama chimico di un ictus, dall'intestino al cervello, è essenziale per sviluppare modi migliori per trattare questa condizione che cambia la vita.