Peripheral and central galactose/β-galactoside-related alterations in ischemic stroke: Clinical associations of circulating LPH and experimental evidence for Glb1 and galectin-3
본 연구는 순환하는 락타제-플로리진 가수분해효소(LPH)를 급성 허혈성 뇌졸중의 유망한 말초 바이오마커로 식별하며, Glb1과 갈렉틴-3의 중추적 억제가 허혈성 신경 세포 손상에 대해 시너지 효과가 있는 신경 보호 작용을 제공함을 입증한다.
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뇌졸중은 뇌의 일부로 가는 혈류가 차단되어 뇌세포가 산소 부족으로 인해 사멸하게 되는 갑작스럽고 파괴적인 사건입니다. 수십 년 동안 과학자들은 뇌가 어떻게 당, 특히 포도당을 주된 연료로 처리하는지에 크게 집중해 왔습니다. 그 연료 공급이 차단되면 뇌의 에너지 시스템이 붕괴되어 부상으로 이어집니다. 하지만 뇌는 복잡한 화학 공장이며, 최근 연구는 주요 연료 라인이 끊겼을 때 덜 명백한 다른 화학적 경로들도 비정상적으로 작동한다는 것을 시사합니다. 그러한 경로 중 하나는 우유와 기타 식품에 들어 있는 당의 일종인 갈락토스와 이를 분해하는 특정 효소를 포함합니다. 우리는 이러한 당들이 소화와 세포 구조에 필수적이라는 점은 알고 있지만, 뇌졸중 중에 이들의 역할은 미스터리로 남아 있었습니다. 이러한 특정 화학 과정이 뇌졸중 중에 어떻게 변하는지 이해하는 것은 뇌졸중을 빠르게 진단하거나 뇌졸중으로부터 뇌를 보호하는 새로운 방법을 밝혀낼 수 있습니다.
귀주 의과대학교 부속 병원의 연구팀은 이러한 숨겨진 화학적 변화를 지도화하기 위해 나섰습니다. 그들은 두 가지 관점에서 문제에 접근했습니다. 체내를 순환하는 혈액에서 일어나는 일을 관찰하는 것과 뇌 조직 자체에서 일어나는 일을 조사하는 것이었습니다. 그들의 목표는 뇌졸중의 경고 신호 역할을 할 수 있는 혈액 내 신호를 찾고, 뇌 내부에서 부상을 악화시킬 수 있는 특정 단백질을 식별하는 것이었습니다. 이 두 가지 관점을 연결함으로써, 그들은 뇌졸중 후에 뒤따르는 생물학적 혼돈에 대한 더 명확한 그림을 밝혀내고자 했습니다.
연구진은 급성 허혈성 뇌졸중을 겪은 환자들로부터 혈액 샘 샘플을 채취하여 건강한 사람들의 샘플과 비교하는 것으로 시작했습니다. 첨단 화학 분석을 사용하여, 그들은 혈액 속 수천 개의 서로 다른 분자들을 스캔하여 어떤 것들이 다르게 행동하는지 확인했습니다. 그들은 락타아제-플로리진 가수분해효소(lactase-phlorizin hydrolase), 즉 LPH라고 불리는 특정 단백질의 수치가 뇌졸중 환자들에게서 유의미하게 높다는 것을 발견했습니다. LPH는 보통 소장에서 발견되는 효소로, 우유의 당인 유당을 신체가 사용할 수 있는 단순한 당으로 분해하는 데 도움을 줍니다. 이 장내 효소가 뇌졸중 환자의 혈액 속에 높은 수치로 떠다니고 있다는 사실은 예상치 못한 것이었습니다. 연구팀이 지역 사회의 약 2,000명에 달하는 더 큰 집단에서 이 발견을 테스트했을 때, 고혈압이나 당뇨병과 같은 일반적인 위험 요인을 고려한 후에도 혈중 LPH 수치가 높은 것이 뇌졸중 병력과 강력하게 연관되어 있음을 확인했습니다. 이는 LPH가 의사들이 뇌졸중 환자를 식별하는 데 도움이 되는 측정 가능한 징후인 새로운 유형의 생물학적 표지자 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
혈액이 이야기의 한 부분을 말해주었다면, 뇌는 또 다른 이야기를 들려주었습니다. 연구진은 뇌세포 내부에서 발견되는 두 가지 특정 단백질에 주목했습니다. 하나는 세포 내 재활용 센터에서 복잡한 당 구조를 분해하는 데 도움을 주는 Glb1이고, 다른 하나는 염증 및 조직 복구에 관여하는 갈렉틴-3(galectin-3)입니다. 건강한 뇌에서는 이 단백질들이 정상적인 수준으로 존재합니다. 그러나 뇌졸중을 모사한 쥐 실험에서, 연구진은 Glb1과 갈렉틴-3가 훨씬 더 많은 양으로 생성되는 것을 발견했습니다. 이러한 급증은 해로운 산화 스트레스, 즉 유해한 분자들이 축적되어 세포 구조를 파괴하는 상태의 상승과 함께 나타났습니다. 연구팀은 이 두 단백질이 돕고자 노력하는 과정에서 오히려 손상에 기여할 수도 있다고 의심했습니다.
이 아이디어를 테스트하기 위해, 과학자들은 이 단백질들의 활동을 차단하는 일련의 실험을 설계했습니다. 쥐를 대상으로 갈렉틴-3의 작용을 멈추는 약물을 사용했고, 유전적 기술을 사용하여 Glb1의 양을 줄였습니다. 연구진은 이 두 단백질 중 하나만 차단해도 뇌를 보호하는 데 도움이 된다는 것을 발견했습니다. 처치를 받은 쥐들은 뇌 조직의 괴사 영역이 더 작았고, 세포 사멸의 징후가 적었으며, 뇌졸중의 물리적 손상으로부터 더 잘 회복되었습니다. 보호 효과는 연구진이 두 단백질을 동시에 차단했을 때 더욱 두드러졌습니다. 결합 치료는 가장 작은 뇌 손상 영역과 최상의 신경학적 회복을 보여주었으며, 이는 두 단백질이 함께 작용하여 부상을 악화시키고, 두 가지를 모두 차단하는 것이 보호를 위한 최선의 기회를 제공함을 시사합니다.
또한 연구는 산소와 당이 결핍된 상태의 배양 접시 속 개별 뇌세포를 관찰했는데, 이는 뇌졸중 조건을 모사한 것입니다. 쥐의 경우와 마찬가지로, 이 세포들은 스트레스를 받을 때 Glb1과 갈렉틴-3를 더 많이 생성했습니다. 연구진이 이 단백질들을 차단하자 세포들은 더 잘 생존했고, 해로운 산화 스트레스를 덜 생성했으며, 사멸할 가능성도 낮아졌습니다. 이는 동물에서 관찰된 보호 효과가 뇌세포 내부에서 직접 일어나고 있음을 확인시켜 주었습니다. 연구진은 두 단백질이 뇌의 화학적 네트워크 내에서 서로 연결되어 있지만, 하나를 차단한다고 해서 다른 하나의 생성을 자동으로 막지는 못한다는 점에 주목했습니다. 이는 두 단백질이 단순히 하나가 다른 하나를 켜는 방식이 아니라, 동일한 손상 결과로 수렴하는 서로 다른 메커니즘을 통해 작용한다는 것을 의미합니다.
이 연구 결과는 뇌졸중에 대한 신체의 반응에 대해 이중적인 관점을 제공합니다. 외부적으로는, 높아진 LPH 형태의 신호가 혈액을 통해 전달되어 의사들이 사건을 더 정확하게 식별하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 내부적으로는, 뇌세포가 Glb1과 갈렉틴-3의 과잉 생산에 압도되어 추가적인 손상을 유발합니다. 이 연구가 LPH가 뇌졸중을 일으킨다는 것을 증명하거나, 이 단백질들을 차단하는 것이 인간을 치료할 수 있다는 것을 입증하는 것은 아니지만, 이러한 특정 생물학적 변화가 문제의 중심에 있다는 강력한 증거를 제공합니다. 이 작업은 향후 치료법이 더 많은 뇌 조직을 구하기 위해 이러한 특정 단백질 반응을 진정시키는 데 집중할 수 있으며, 새로운 혈액 검사는 LPH 수치를 사용하여 환자를 더 빠르게 진단할 수 있음을 시사합니다. 이 연구는 뇌졸중에 대한 전체적인 화학적 지형을 이해하는 것, 즉 장에서 뇌에 이르기까지의 과정을 이해하는 것이 이 삶을 변화시키는 질환을 더 잘 치료하는 방법을 개발하는 데 필수적임을 강조합니다.
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