Peripheral and central galactose/β-galactoside-related alterations in ischemic stroke: Clinical associations of circulating LPH and experimental evidence for Glb1 and galectin-3

El accidente cerebrovascular es un evento repentino y devastador donde el flujo de sangre hacia una parte del cerebro se interrumpe, privando a las células cerebrales de oxígeno y provocando su muerte. Durante décadas, los científicos se han centrado intensamente en cómo el cerebro gestiona el azúcar, específicamente la glucosa, como el combustible principal para estas células. Cuando ese suministro de combustible se bloquea, los sistemas de energía del cerebro colapsan, lo que provoca lesiones. Sin embargo, el cerebro es una fábrica química compleja y la investigación reciente sugiere que, cuando la línea de suministro de combustible principal se corta, otras vías químicas menos obvias también se descontrolan. Una de estas vías involucra la galactosa, un tipo de azúcar que se encuentra en la leche y otros alimentos, y las enzimas específicas que la descomponen. Si bien sabemos que estos azúcares son vitales para la digestión y la estructura celular, su papel durante un accidente cerebrovascular ha permanecido en el misterio. Comprender cómo cambian estos procesos químicos específicos durante un accidente cerebrovascular podría revelar nuevas formas de diagnosticar el evento rápidamente o proteger al cerebro de daños duraderos.

Un equipo de investigadores del Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Guizhou se propuso mapear estos cambios químicos ocultos. Abordaron el problema desde dos ángulos: observando lo que sucede en la sangre que circula por el cuerpo y examinando lo que sucede dentro del propio tejido cerebral. Su objetivo era encontrar una señal en la sangre que pudiera actuar como una señal de advertencia para el accidente cerebrovascular, e identificar proteínas específicas dentro del cerebro que pudieran estar agravando la lesión. Al conectar estas dos perspectivas, esperaban descubrir una imagen más clara del caos biológico que sigue a un accidente cerebrovascular.

Los investigadores comenzaron tomando muestras de sangre de pacientes que acababan de sufrir un accidente cerebrovascular isquémico agudo y comparándolas con muestras de personas sanas. Utilizando un análisis químico avanzado, escanearon la sangre en busca de miles de moléculas diferentes para ver cuáles se comportaban de manera distinta. Encontraron que los niveles de una proteína específica llamada lactasa-florizina hidrolasa, o LPH, eran significativamente más altos en los pacientes con accidente cerebrovascular. La LPH es una enzima que normalmente se encuentra en el intestino delgado, donde ayuda a descomponer la lactosa, el azúcar de la leche, en azúcares más simples que el cuerpo puede utilizar. Encontrar esta enzima intestinal flotando en grandes cantidades en la sangre de los pacientes con accidente cerebrovascular fue inesperado. Cuando el equipo probó este hallazgo en un grupo más grande de casi 2,000 personas de la comunidad, confirmaron que los niveles más altos de LPH en la sangre estaban fuertemente vinculados a un historial de accidente cerebrovascular, incluso después de considerar factores de riesgo comunes como la presión arterial alta y la diabetes. Esto sugiere que la LPH podría servir como un nuevo tipo de marcador biológico, un signo medible en la sangre que ayude a los médicos a identificar a los pacientes con accidente cerebrovascular.

Mientras que la sangre contaba una parte de la historia, el cerebro contaba otra. Los investigadores centraron su atención en dos proteínas específicas encontradas dentro de las células cerebrales: una llamada Glb1, que ayuda a descomponer estructuras de azúcar complejas dentro de los centros de reciclaje de la célula, y otra llamada galectina-3, que está involucrada en la inflamación y la reparación de tejidos. En cerebros sanos, estas proteínas están presentes en niveles normales. Sin embargo, en ratas que habían sufrido un accidente cerebrovascular simulado, los investigadores encontraron que tanto la Glb1 como la galectina-3 se producían en cantidades mucho mayores. Este aumento ocurrió junto con un aumento del estrés oxidativo nocivo, una condición en la que las moléculas dañinas se acumulan y destruyen las estructuras celulares. El equipo sospechaba que estas dos proteínas, aunque intentaban ayudar, podrían estar contribuyendo al daño.

Para probar esta idea, los científicos diseñaron una serie de experimentos donde bloquearon la actividad de estas proteínas. En las ratas, utilizaron un fármaco para detener la función de la galectina-3 y una técnica genética para reducir la cantidad de Glb1. Descubrieron que detener cualquiera de las dos proteínas por sí sola ayudaba a proteger el cerebro. Las ratas que recibieron el tratamiento tuvieron áreas más pequeñas de tejido cerebral muerto, mostraron menos signos de muerte celular y se recuperaron mejor del daño físico del accidente cerebrovascular. La protección fue aún más significativa cuando los investigadores bloquearon ambas proteínas al mismo tiempo. El tratamiento combinado resultó en las áreas más pequeñas de daño cerebral y la mejor recuperación neurológica, lo que sugiere que estas dos proteínas trabajan juntas para empeorar la lesión, y que detener ambas ofrece la mejor oportunidad de protección.

El estudio también observó células cerebrales individuales en un cultivo que fueron privadas de oxígeno y azúcar, imitando las condiciones de un accidente cerebrovascular. Al igual que en las ratas, estas células produjeron más Glb1 y galectina-3 cuando fueron sometidas a estrés. Cuando los investigadores bloquearon estas proteínas, las células sobrevivieron mejor, produjeron menos del estrés oxidativo nocivo y tuvieron menos probabilidades de morir. Esto confirmó que el efecto protector observado en los animales estaba ocurriendo directamente dentro de las células cerebrales. Los investigadores señalaron que, si bien las dos proteínas están vinculadas en la red química del cerebro, bloquear una no detuvo automáticamente la producción de la otra. Esto significa que probablemente actúan a través de mecanismos diferentes que convergen en el mismo resultado dañino, en lugar de que una simplemente active a la otra.

Los hallazgos ofrecen una perspectiva dual sobre cómo reacciona el cuerpo ante un accidente cerebrovascular. En el exterior, la sangre transporta una señal en forma de LPH elevada, lo que podría ayudar a los médicos a identificar el evento con mayor precisión. En el interior, las células cerebrales se ven abrumadas por una sobreproducción de Glb1 y galectina-3, lo que impulsa un mayor daño. Si bien el estudio no demuestra que la LPH cause el accidente cerebrovascular o que el bloqueo de estas proteínas curará el problema en humanos, proporciona evidencia sólida de que estos cambios biológicos específicos son centrales en el problema. El trabajo sugiere que los tratamientos futuros podrían enfocarse en calmar estas respuestas proteicas específicas para salvar más tejido cerebral, mientras que nuevas pruebas de sangre podrían utilizar los niveles de LPH para ayudar a diagnosticar a los pacientes con mayor rapidez. La investigación destaca que comprender el panorama químico completo de un accidente cerebrovascular, desde el intestino hasta el cerebro, es esencial para desarrollar mejores formas de tratar esta condición que cambia la vida.